针对上述问题，南方科技大学刘吉团队成功开发出一种水凝胶生物电子器件，其具备优异的机械柔顺性和与三维外周神经的阻抗匹配能力，可实现低电压迷走神经刺激。该器件通过3D打印技术精确调控尺寸参数，能在脱水状态下保持二维平面形态，遇水后自发卷曲包裹神经，形成无缝接口。在水合过程中，通过干态交联机制实现快速、强韧的生物粘附，形成稳健的神经-电极界面，显著降低阻抗不匹配，使刺激阈值电压低至10 mV，比传统金属电极低一个数量级。研究还在大鼠模型中验证了该器件通过低电压迷走神经刺激成功促进中风康复。该文章于2025年8月29日以《Mechanically Compliant and Impedance Matching Hydrogel Bioelectronics for Low-Voltage Peripheral Neuromodulation》为题发表于《Advanced Materials》（DOI: 10.1002/adma.202511014）。

图1 3D打印水凝胶生物电子器件用于迷走神经电刺激介导的脑卒中康复。（a）器件植入与刺激示意图；（b）传统刚性金属电极因机械-阻抗失配致效率低，缝合固定易引发炎症及瘢痕；（c）水凝胶电极兼具柔性与阻抗匹配，生物粘附可随神经动态变形保持共形接触；（d）非对称结构水化后依膨胀差异自卷曲；（e）水化过程中器件在神经表面自卷曲形成包覆；（f）导电水凝胶与神经组织间电界面示意图

（1）水凝胶生物电子学的制备和水凝胶生物电子学的定制自卷曲特性

本研究采用挤出式直写3D打印技术制备水凝胶生物电子器件（图2a,b）。以甲基丙烯酰化透明质酸和聚乙二醇二丙烯酸酯为聚合物基体，添加6 wt% PEDOT:PSS构建导电层，并引入15 wt% PANH共聚物赋予生物粘附功能。通过多材料打印实现了全水凝胶结构器件的集成制造，脱水后器件可在-20℃长期保存。水化后的器件模量为80 kPa，拉伸率达120%，具备与神经组织匹配的力学性能。通过调控双层水凝胶的化学组成与交联密度，建立了厚度方向的连续力学梯度（图2c）。利用有限元分析模拟了水化过程中的自卷曲、弯扭耦合等变形模式，并通过调控器件的长宽比（W0/L0）与厚度（h）及双层厚度比（h1/h2）实现了变形模式的精确控制（图2d,e）。针对坐骨神经（曲率≈2 mm⁻¹）定制了参数组合（h=80 µm, h1/h2=1:1, W0/L0=1/3），实验显示器件可在60秒内完成自卷曲，与模拟结果高度一致（图2g）。器件通过干交联机制与组织形成牢固界面，剪切强度达120 kPa，界面韧性为200 Jm⁻²。力学模型分析表明，水凝胶生物电子器件对神经组织产生的径向柯西应力比金电极低四个数量级（图2j），有限元分析进一步证实其施加于神经的压力比金电极低两个数量级。在大鼠坐骨神经的4周植入实验中，水凝胶器件引发的炎症反应较PET-金电极降低约20倍。

图2 水凝胶生物电子器件的力学顺应性表征。（a）多材料3D打印技术制备水凝胶生物电子器件的示意图；（b）九通道水凝胶器件的形态及其在溶胀状态下达1.2倍拉伸率的力学性能；（c）通过调控厚度h、长宽比W₀/L₀及厚度比h₁/h₂实现自卷曲、弯扭耦合与面内变形的模式调控；（d,e）基于W₀/L₀与h、W₀/L₀与h₁/h₂的变形模式相图；（f）自卷曲器件曲率与W₀/L₀和h₁/h₂的依赖关系，黄色与蓝色区域分别对应坐骨神经与颈迷走神经的曲率范围；（g）3D打印水凝胶自卷曲过程的实验与有限元模拟；（h）PBS中28天内水凝胶器件的力学与组成稳定性；（i）基于体积生长理论的水凝胶-神经界面力学模型；（j）不同模量匹配系数（μo/μi）下电极-神经界面的径向柯西应力分布

(2) 水凝胶生物电子学阻抗匹配

PEDOT:PSS导电聚合物形成纳米级电双层结构，具有高体积电容特性（图3a）。经N-甲基丙烯酰甘氨酸改性后，水凝胶在PBS中浸泡28天仍保持6 S cm⁻¹的导电率。电化学测试表明，1000次循环伏安扫描后电荷存储容量变化小于5%（图3b），10万次双相电荷注入后电压脉冲电荷注入容量变化小于10%（图3c）。在1kHz频率下器件的电化学阻抗约为150Ω。通过刺激坐骨神经并记录肌电信号发现，水凝胶电极组的肌电信号峰值随刺激电压（0.1-1V）从0.5mV增至8.5mV（图3e），而金电极组仅从0mV增至3.5mV（图3f,g）。水凝胶器件的阈值刺激电压为10mV，比金电极（>100mV）低一个数量级（图3f）。在诱发踝关节运动的实验中，水凝胶器件的电压阈值（100mV）显著低于金电极（500mV）（图3h）。作为记录电极时，水凝胶器件采集的肌电信号信噪比为4.5，优于金电极的1.7。与已报道的神经刺激电极相比，该水凝胶生物电子器件具有与神经组织匹配的杨氏模量（10-100kPa）和更低的刺激电压阈值（100mV）（图3i）。

图3 水凝胶生物电子器件的阻抗匹配特性。（a）导电水凝胶电极与金属电极分别通过电容性电荷注入与法拉第电荷注入的示意图；（b）水凝胶电子器件与金电极在PBS缓冲液中经历1000次充放电循环的代表性循环伏安曲线；（c）水凝胶生物电子器件与金电极在第1、1000及100000周期时的双相输入脉冲及相应电流密度-时间曲线；（d）锚定于坐骨神经进行电刺激的3D打印水凝胶生物电子器件示意图及实物图；（e-g）通过水凝胶生物电子器件与金电极在不同电压下激发的肌电信号谱图及肌电振幅随刺激电压变化曲线；（h）水凝胶生物电子器件与金电极在不同刺激电压下触发的踝关节运动角度；（i）多种电极的杨氏模量与触发踝关节运动的电压阈值对比图

（3）迷走神经的体内电刺激

针对迷走神经设计的水凝胶生物电子器件通过参数优化（h=50 µm，h1/h2=1:1，W0/L0=1/6）实现3.3 mm⁻¹曲率，适配600 µm直径的神经。在大鼠迷走神经植入实验中，随着刺激电压从0.01V增至0.5V，水凝胶电极记录的神经电信号振幅从0.6mV升至10mV后达到饱和，而金电极组仅从0.16mV增至4.7mV。通过心电图监测显示，在0.25mA和0.5mA的安全刺激电流下未观察到心律失常等副作用（图4b,c）。对初级运动皮层局部场电位的记录表明，迷走神经电刺激（0.5mA，30Hz）可迅速引发该区域神经活动响应（图4d-e）。功率谱密度定量分析显示，刺激后低频振荡及其他频段的神经活动均显著增强（图4f-i），证实电刺激能有效调节运动皮层神经元活动。

图4 水凝胶生物电子器件用于迷走神经刺激的生物安全性与效能。（a）大鼠模型迷走神经电干预植入示意图；（b）不同刺激电流下记录的典型心电图信号及（c）刺激期间心率变化；（d）迷走神经刺激期间初级运动皮层局部场电位记录示意图；（e）刺激过程中的LFP信号及其时频分析；（f-i）刺激前后运动皮层低频振荡、β波、γ波及全频段功率谱密度分析

（4）肢体运动功能康复

在缺血性脑卒中大鼠模型中，通过激光散斑对比成像监测显示，迷走神经电刺激组在1-2周治疗后脑血流量显著恢复，而未刺激组无明显变化（图5b）。TTC染色显示经2周刺激治疗后梗死体积为9.0±2.2%，显著小于未刺激组的20.0±2.8%（图5c）。H&E染色表明刺激组梗死区神经元坏死和凋亡明显减少（图5d）。免疫荧光分析显示，刺激组梗死区NeuN荧光强度（21.47±3.25）是未刺激组（7.55±3.17）的3倍，而缺氧诱导因子HIF-1α表达降低8.3倍（图5f,h）。运动功能测试表明，经14天刺激治疗后，刺激组前肢抓力恢复至卒中前水平的74.4±3.6%，显著高于未刺激组的58.3±2.9%（图5i）。转棒实验显示刺激组在穿越时间、跌落速度等参数上均显著改善（图5i-k）。

图5 基于水凝胶生物电子器件的脑卒中神经调控康复研究。（a）电神经调控脑卒中康复的实验设计与时间线；（b）迷走神经刺激治疗期间脑皮质血流的代表性激光散斑对比成像；（c）不同组别经2周康复治疗后的梗死体积定量分析；（d-f）脑组织的H&E染色及NeuN、HIF-1α抗体免疫荧光成像；（g,h）不同组别NeuN与HIF-1α染色的平均荧光强度；（i-k）基于前肢抓握与旋转横梁测试的行为学评估，以及不同组别在2周康复期间的前肢抓力恢复程度、潜伏期与标准化跌落速度定量分析