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组织再生材料

组织再生材料,是指通过生物学和工程学方法,利用生物材料和细胞来重建、修复或再生受损组织的材料。这些材料可以用于治疗各种疾病和损伤,如骨折、软组织损伤和器官功能障碍。

  • 脑损伤修复材料
  • 心肌组织修复材料
  • 脊髓组织修复材料
  • 骨缺损修复材料
  • 牙周炎修复材料
  • 皮肤组织修复材料
  • 微针材料
  • 静电纺丝材料

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背景介绍

创伤性脑损伤(TBI)的发病机制是一个复杂且多步骤的过程。原发性脑损伤一般是指颅骨变形、颅内出血、脑组织挫伤、轴索损伤等外力对神经组织造成的直接损伤。继发性脑损伤发生在损伤后数分钟,持续很长时间,包括离子稳态紊乱、兴奋性毒性、氧化应激、炎症和细胞死亡。

与原发性脑损伤相比,继发性脑损伤带来的危害更为严重: 

1、损伤后的炎症环境:神经炎症有助于促进组织修复,但神经炎症是短暂的和自限性的,它会导致组织退化的慢性炎症状态。促炎环境的特征是细胞因子和活性氧的存在增加,抑制正常细胞功能并维持组织处于反应状态。抗炎反应过程中,细胞碎片会在病变部位积聚,并抑制修复过程。炎症促进天然CNS细胞(尤其是神经胶质细胞)逐渐增加,以兴奋性毒性、氧化应激和细胞活化的形式引起生化稳态的破坏。

2、反应性星形胶质细胞、巨噬细胞和死神经元等神经损伤导致神经胶质瘢痕组织形成。这可能导致神经元细胞和细胞外基质(ECM)丢失,在神经胶质细胞中形成空腔和疤痕组织。神经胶质瘢痕组织对轴突再生有不利影响,但可能有益于抑制空腔形成,并在重建BBB中发挥作用。

3、创伤性事件或缺血过程可能导致BBB破坏,从而引起血源性细胞渗漏到神经元组织,导致脑水肿和神经炎症。脑水肿和血肿的长期压缩力可通过扭曲脑组织,升高颅内压和减少脑血流量进一步损害脑功能。

4、损伤、炎症和细胞反应性的进展可导致脱髓鞘、轴突降解和神经元死亡。神经元丢失既是急性又是慢性退行性过程,是治疗中枢神经系统损伤时要预防的中心病理结果。由于病变部位的可及性有限、组织的空间复杂性、组织性、天然细胞缺乏再生特性、损伤机制高度不同以及治疗窗口狭窄,治疗CNS损伤的治疗策略一直面临挑战。有必要制定多功能、组合治疗策略,以更好地解决伴随中枢神经系统损伤的有害后遗症的广度。

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TBI治疗水凝胶

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水凝胶(Hydrogel)是交联的亲水性聚合物结构,能够膨胀到比其在溶液中的干质量大几个数量级,这使得它们适合包封细胞和小分子,如药物和肽。此外,它们亲水主链的羧基、酰胺、胺和羟基的化学修饰提供了极大的灵活性,可用于偶联其他分子或部分。水凝胶因其柔软的材料特性和生化可调性而广泛应用于CNS损伤治疗研究,因为它们可以满足许多设计考虑因素,包括天然组织的机械强度、生化信号、电场以及对环境变化的响应。

在TBI损伤修复的阶段面临的问题有:过度炎症反应、兴奋性毒性、氧化损伤、脑疝、神经元及轴突丢失、血管增生/缺失、瘢痕增生等。损伤会导致大脑中不可逆转的细胞损失。水凝胶是潜在的物质,可以通过适当的设计来增强脑组织样特性,用于增强脑损伤后的神经与组织修复。

应用实例

可注射水凝胶

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可注射水凝胶的突出优点是可以利用针头、气雾剂或关节镜器械轻松地将其递送到身体的各个部位/器官,不会引起患者的不适,从而避免了切口手术。可注射水凝胶与传统的预成型水凝胶相比,能给患者带来更小的创伤、更少的出血量、更短暂的手术时长和快速的康复。 

广泛用于脑损伤修复研究的可注射水凝胶聚合物分为天然材料和合成材料:

1. 天然水凝胶材料是基于ECM的天然成分,如透明质酸,胶原蛋白/明胶,藻酸盐,壳聚糖,纤维素,明胶等,具有高生物相容性和降解速率,更易获得,更能刺激细胞生物学功能。但难以精确定制材料的各种性能。

2. 合成高分子水凝胶受到了广泛的关注。广泛用于CNS的合成材料的水凝胶通常由聚乙二醇(PEG),PHPMA等。与天然材料相比,合成水凝胶的各种关键参数更可控,以更好地适应颅内损伤环境。

3.自组装水凝胶:由天然、合成或混合水凝胶组成,能够与自组装蛋白质结合。自组装肽(SAP)是自组装水凝胶的主要类型,能够在没有有毒交联剂和化学物质的情况下进行溶胶-凝胶转化。自组装肽水凝胶分为离子互补水凝胶、肽两亲水凝胶、π-π堆积水凝胶、β3-肽水凝胶等。

刺激响应水凝胶

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刺激响应性水凝胶可以响应内部/外部刺激或生理/病理环境刺激而发生性质、结构和功能的可逆或不可逆变化,并进一步提高对疾病的治疗效果。刺激反应水凝胶可以在不损伤正常细胞和组织的情况下快速检测和响应刺激,从而大大提高治疗效果并减少副作用。

用于制备刺激响应型水凝胶的材料可分为:

1. 热响应水凝胶:通常含有随着温度变化而改变物理和构象性质的疏水基团(如甲基、乙基和丙基)。天然聚合物包括多糖(纤维素、壳聚糖和木葡聚糖等)、蛋白质(明胶)等。合成聚合物包括pNIPAAm、聚(有机磷腈)和C₂H₇N(甲基丙烯酸乙酯)等。

2. 光响应水凝胶由聚合物网络组成,包括具有可逆交联和光热能力的光敏部分。光敏部分在光的刺激下,捕获光信号,并通过异构化、裂解和二聚化的反应将其转化为化学信号,引起收缩溶胀或交联。

3. pH响应性水凝胶:含有酸性或碱性基团,在碱性环境中阴离子去质子化,酸性基团带负电荷,阳离子的情况与之相反。多源自如亚胺键和酰腙键这类pH敏感性共价键。天然高分子材料包括壳聚糖、羧甲基纤维素、海藻酸钠,人工合成材料有聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等。

4.磁性响应水凝胶:通过将磁性纳米颗粒掺入交联聚合物中来合成的。这些粒子响应磁场而改变其结构、性质和功能,常见的磁性纳米粒子包括Fe3O4、Fe3O4@SiO2, Zn0.47Mn0.53Fe2O4, γ-Fe2O3, and Co3O4。

5.电响应水凝胶:可以响应电场刺激以改变其结构和性质。通过在水凝胶基质中加入电活性材料来合成的,常见的电活性材料分为两类:天然材料(如金属)和无机与有机导电材料(如石墨烯、碳纳米管、PPy)等。

6.氧化还原响应性水凝胶:借助疾病中高水平的ROS和GSH、断裂二硫键(-S-S-)和二硒键(-Se-Se-)而实现凝胶解体和药物释放。

自愈合水凝胶

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具有自愈特性的生物材料是有利的,因为它们在治疗期间支持组织的完整性和功能,因此可以确保治疗的长期有效性。 自愈材料具有无需外部干预即可恢复组织完整性的能力,可以弥合间隙并将治疗剂/细胞输送到受伤部位。自愈合材料的特征在于形成可逆共价键(例如二硫化物,肟,亚胺)或非共价键(例如金属 - 配体配位,氢键和静电相互作用)。在裂缝处键被切割,但它们的可逆性质允许重整。

根据愈合机制可分为物理自修复和化学自修复水凝胶:

1. 物理交联,如氢键,宿主-客体,金属配位,疏水,静电和偶极-偶极相互作用,可以应用于制备自修复水凝胶。通过物理交联获得的自愈性能一般是自主的,但水凝胶的机械性能不佳。

2. 可逆的化学交联,包括希夫碱键、硼酸盐键、二硫键、腙键和Diels-Alder环化反应也适用于构建自愈合水凝胶。由可逆的化学交联产生非自主的自愈机制,得到的水凝胶具有优良的机械性能,而自愈性能需要外部刺激,如温度、光、pH值、盐、或磁力。因此,自愈水凝胶的制备过程通常是通过多种动态相互作用的组合进行的。

可粘附水凝胶

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水凝胶支架应紧密粘附并适应缺陷部位,促进愈合/再生并避免进一步损坏。粘附性是一个很大的优势,因为中枢神经系统损伤通常位于难以到达的区域,保证治疗性保留,防止其移位或迁移到其他身体部位。生物粘合剂通过与宿主组织形成化学(共戊烯或非共价)键起作用。在形成的键的函数中可以区分四种主要的粘合机制:弱非共价范德华键、共价键、基于粘合剂和组织相反电荷的非共价静电相互作用、机械互锁。

用于制备可粘附水凝胶的材料可分为:

1. 合成生物粘合聚合物,如CA、基于聚乙二醇 (PEG) 的粘合剂。

2. 天然聚合物,基于纤维蛋白、白蛋白、壳聚糖、硫酸软骨素和明胶等的生物粘合剂。

3. 仿生胶粘剂,贻贝粘附蛋白(儿茶酚基团)、多巴胺(氢键;金属络合和π-π堆积,儿茶酚/醌基团和硫醇/胺基团之间)、邻苯二酚化合物等。

导电水凝胶

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生物电刺激对于参与神经元之间神经递质依赖性相互作用的神经系统信号转导至关重要。人脑的电导率在0.63至2.43 ms/cm之间,信号转导速度约为7000 m/s。导电生物材料可以模仿健康神经元之间产生的神经递质,促进了神经元对神经元的信号传输以及神经元与其他相邻细胞之间的通信,增加神经元的电导率,因此,增强了神经突生长和细胞粘附。目前,许多导电材料已经见证了在损伤后中枢神经系统再生中的应用。

就导电性而言,聚合物水凝胶可分为两类,例如离子导电水凝胶(聚合物水凝胶)和导电聚合物水凝胶。

1. 离子导电聚合物水凝胶由于水凝胶和离子导体有趣特性的结合,在许多高级应用中具有巨大潜力。在这些离子水凝胶中,聚合物网络使水凝胶可拉伸,而伴随水分子的移动离子使离子水凝胶导电。

2. 导电聚合物是可以通过 π电子共轭作用通过聚合物链导电的有机聚合物。此处,导电聚合物链中的原子通过共轭不饱和键连接,从而通过聚合物的共轭键使电子离域。

3D打印水凝胶

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在细胞周围环境上的力不仅影响细胞结构形状,还影响细胞的行为。生物支架的物理性质和表面形貌引导线索,对中枢神经细胞反应很重要。3D打印已经成为一种很有前途的细胞图案化工具。3D打印人类干细胞可以创建复杂的多层大脑皮层组织,更真实地模仿人类大脑的结构水凝胶,既可以在挤压过程中保护细胞,又可以在打印后的培养过程中为打印结构中嵌入的细胞提供生物信号。当植入小鼠脑切片时,这些结构与宿主组织融为一体。该技术最终可能会发展成量身定制的修复来治疗脑损伤。

凝胶相生物墨水的材料要求: 流变性、剪切模数、屈服应力、粘度、剪切稀化、自我修复、打印后的机械性能、生化特性。

1. 天然水凝胶由自然来源的高分子合成,包括藻酸盐、纤维蛋白、胶原蛋白、透明质酸、基质胶、琼脂糖及明胶等。

2. 人工合成水凝胶多由乙烯基或具有乙烯基活性的单体聚合形成,包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、PU、凝胶肽等。

静电纺丝

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皮质再生的一个关键前提是SVZ或SGZ中内源性NSC的有效激活、迁移和分化。在胚胎大脑中平行排列的径向胶质细胞(RG)能够引导神经元的定向迁移以响应脑损伤。因此,具有对齐结构的生物材料被认为对脑损伤修复的神经迁移和神经源性分化具有积极影响。排列结构的生物材料提供了支持平台和有利的形态,有利于干细胞分化和直接轴向轴突延伸。

静电纺丝是目前制备纳米超细纤维的最佳方法,用作静电纺丝溶液的水凝胶前体:目前,以明胶透明质酸、丝素等生物高分子为原料制成的静电纺丝力学性能较差。因此,有必要通过交联等方法促进纤维中相关化学基团的反应,以提高其力学性能。

自组装水凝胶

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目前,研究人员们已经开发出了各种基于化学交联或超分子自组装形成的人工ECM。其中,自组装多肽水凝胶由于其优异的细胞黏附性和生物可降解性,在临床上受到了广泛的应用。自组装肽可以量身定制,以便与植入它们的细胞,细胞因子和组织密切相互作用。 自组装肽(SAP)水凝胶:包括三链胶原螺旋和β折叠,但以β折叠和α-螺旋SAP水凝胶为主。β-肽材料通常包含数个到数十个氨基酸。α-螺旋肽通常大于10个氨基酸。基于α-螺旋肽的水凝胶的形成通常需要约20个残基。两种类型的SAP水凝胶均形成有序的纳米结构。最常见的是纳米纤维的变体形成有序的网络,这些网络组装成高度组织化的支架,为保留了非常高的水含量的水凝胶形式。

自组装现象由许多弱的非共价相互作用组成:(i)氢键,(ii)芳族堆积,(iii)静电相互作用,(iv)范德华相互作用和(v)疏水相互作用。通过系统设计或组合库选择,可以生产多种SAP。

功能载体凝胶

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水凝胶因其良好的亲水性、生物相容性以及与细胞外基质(ECM)类似的三维(3D)多孔结构而成为良好的功能载体。水凝胶不仅可以负载小分子药物、蛋白等大分子,还可以负载纳米囊泡和纳米粒等纳米材料,使得水凝胶的功能也从单一的物理覆盖或单一功能转变为现在多种功能的组合,并呈现出进一步智能化的趋势。

用于治疗创伤性脑损伤水凝胶功能载体设计有:

1. 加载干细胞。

2. 加载外泌体。

3. 血管生成。

4. 抗氧化 。

5. 活性氧清除。

6. 细胞免疫调节。

7. 内源性神经发生。

8. 抑制神经元焦亡。

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