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组织再生材料

组织再生材料,是指通过生物学和工程学方法,利用生物材料和细胞来重建、修复或再生受损组织的材料。这些材料可以用于治疗各种疾病和损伤,如骨折、软组织损伤和器官功能障碍。

  • 脑损伤修复材料
  • 心肌组织修复材料
  • 脊髓组织修复材料
  • 骨缺损修复材料
  • 牙周炎修复材料
  • 皮肤组织修复材料
  • 微针材料
  • 静电纺丝材料

水凝胶(Hydrogel)是一类极为亲水的三维网络结构凝胶,它在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持大量体积的水而不溶解。

由于存在交联网络,水凝胶可以溶胀和保有大量的水,水的吸收量与交联度密切相关。水凝胶本身可以起到简单的物理隔离和创造湿润环境的作用,根据湿性愈合理论提出的创面环境要求,水凝胶材料逐渐作为理想的皮肤组织修复材料,可有效解决创面损伤面临感染、血管化、炎症失调、阻碍愈合进程等问题,更好的治疗银屑病、白癜风、黄褐斑、体表肿瘤(黑色素瘤、血管瘤)等皮肤疾病。

我们根据材料选择、功能化改造、药物缓释来定制设计水凝胶方案,包括了止血水凝胶;抗感染水凝胶;抗氧化、抗炎、巨噬细胞调控水凝胶;干细胞递送水凝胶和仿生3D打印皮肤;自修复水凝胶;可粘附水凝胶;响应性水凝胶;水凝胶微针;水凝胶微球和微凝胶组装体;静电纺丝。

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背景介绍

皮肤是覆盖在人体表面、直接与外界环境接触的非常重要的器官,具有感受外界刺激和调节体温、保护人体免受外界伤害的作用。皮肤创面愈合分为四个连续的过程,即止血、炎症、增殖、重塑。

湿性愈合理论指出:

1. 低氧或无氧的愈合环境可以刺激巨噬细胞释放生长因子,促进毛细血管生长,成纤维细胞在低氧环境下生长速度最快。

2. 微酸的愈合环境可以刺激成纤维细胞合成胶原,而III型胶原是肉芽组织的主要成分之一。皮肤为弱酸性,封闭的伤口环境PH值为6.4±0.5,而开放伤口PH>7.1。

3. 适度湿润的愈合环境促进多种生长因子的释放;细胞可以快速移行;渗液中的组织蛋白溶解酶有利于坏死组织的溶解;无结痂形成,保护创面的神经末梢。

4. 降低感染的机会,湿性敷料感染率为2.6%。

5. 保持创面恒温,可使细胞有丝分裂速度增加108%。

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功能性创面愈合水凝胶

在创面愈合的阶段面临的问题有:止血、感染、过度炎症反应、瘢痕增生等。水凝胶除了起到简单的物理隔离和创造湿润环境的作用外,还可以通过特定的设计,使其具有粘性、自愈合性等,变得更适合创面部位使用;还可缓释药物,或利用一些材料本身的性质,赋予水凝胶其他功能,如止血、抗感染、免疫调节、抑制瘢痕化、促进毛囊和其他皮肤附属器官再生等。

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应用实例

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止血水凝胶:

可以实现创伤部位的快速凝血,不局限于浅表皮肤损伤,也可用于牙周、软组织等的止血。

用于制备止血水凝胶的材料可分为:

1. 利用静电作用,在水凝胶上接枝带正电的成分,可以通过静电吸引改善水凝胶与血小板、血细胞、血浆纤连蛋白的相互作用,诱导血小板活化和血细胞聚集,从而达到促进凝血的效果。

2. 利用粘合特性直接封闭伤口。

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抗感染水凝胶:

可以避免损伤部位因细菌感染,减慢伤口愈合速度,和其他因细菌感染造成的并发症。

用于制备抗感染水凝胶的材料可分为:

1. 利用天然生物材料自身的抗菌性,如壳聚糖等。

2. 利用天然生物提取物或小分子药物,如抗菌肽、罗伊氏菌素、多糖类、抗生素类、天然植物提取物等。

3. 利用金属离子,如铜离子、锌离子、银离子等。

4. 利用纳米材料或金属离子等,实现光热、光动力等作用,造成细菌代谢等损伤。

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抗氧化、抗炎、巨噬细胞调控水凝胶:

抗氧化、抗炎免疫调节水凝胶可以避免过度的炎症导致的高氧化应激,活性氧(ROS,包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基和NO),造成如脂质过氧化或DNA 和蛋白质的氧化,阻碍创面再生。

用于抗氧化、抗炎免疫调节水凝胶的材料可分为:

1.在水凝胶分子链上接枝可消耗活性氧的基团,如邻苯二酚等。

2.以水凝胶为药物载体,缓释抗氧化剂,如多酚类(茶多酚、白藜芦醇、花青素等)、部分黄酮化合物等。

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干细胞递送水凝胶和仿生3D打印皮肤:

水凝胶的含水结构可以模拟细胞外基质,促进细胞粘附、迁移和生长。水凝胶可以用于构建递送干细胞、体外分化的特定细胞至损伤部位,促进组织修复。此外,还可以根据组织的组成结构,利用3D打印技术制备仿生组织,实现组织再生。

用于构建干细胞递送的水凝胶材料分为:

1. 天然高分子材料,如明胶、丝素蛋白、海藻酸钠、透明质酸、葡聚糖、壳聚糖等,此类材料生物相容性好,部分材料更具备特殊位点可以促进细胞的生长,是一类非常适合用于递送细胞的材料,更可以通过化学改性制备3D打印墨水,用于制备含细胞的仿生组织。

2. 人工发酵重组蛋白,如重组胶原蛋白、重组纤连蛋白等。此类材料产量低、价格昂贵,但具有非常良好的生物相容性,且具备促进组织再生的生物学功能,可用于皮肤修复类医疗器械的开发。

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自修复水凝胶:

一般水凝胶在受到外部张力或组织活动时容易破裂或断裂。水凝胶的破损除了导致自身性能劣化甚至损失外,还会进一步导致外界细菌的侵入,导致伤口感染。因此,在伤口愈合过程中确保水凝胶敷料的结构完整性也很重要。因此,自修复水凝胶的概念被提出,作为一种可以修复自身功能和结构损伤的“智能”材料。

根据愈合机制可分为物理自修复和化学自修复水凝胶:

1. 物理自修复水凝胶:通过在分子、低聚物或聚合物链之间形成动态非共价相互作用(包括疏水相互作用、主客体相互作用、氢键、结晶、聚合物-纳米复合材料相互作用和多种分子间相互作用)来重建网络,如利用单宁酸、金刚烷-环糊精主客体组装、葫芦脲等。

2. 化学自愈合水凝胶:通过动态共价键形成重建网络,包括苯基硼酸酯、二硫化物、席夫碱(亚胺) 、酰腙、可逆自由基反应和可逆狄尔斯-阿尔德环加成反应。

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可粘附水凝胶:

可以代替手术缝合关闭创口,同时构建封闭环境,避免了伤口和外部环境因与伤口之间的接触而导致感染的潜在风险。

用于制备可粘附水凝胶的材料可分为:

1. 利用仿生结构,如仿贻贝丝足蛋白的邻苯二酚结构。

2. 利用组织间化学键,如利用活性酯、醛基、巯基等与组织间氨基反应。

3. 利用氢键作用。

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响应性水凝胶:

刺激响应型水凝胶能够响应外部环境(如温度、pH、光)的变化,在外部环境刺激下可以产生不同范围的尺寸或形状变化,或者加速水凝胶内药物的释放。

用于制备刺激响应型水凝胶的材料可分为:

1. 利用温度刺激实现相转变,如PNIPAM水凝胶。

2. 利用酸性条件下席夫碱结构的解离、由带相反电荷的两亲性肽在中性pH下通过分子间力、氢键和π-π堆积形成的超分子水凝胶在酸性条件下分解等。

3. 利用特定外部刺激如激光照射,加速药物释放。

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水凝胶微针:

自身能够减少成纤维细胞产生的收缩和机械应力,通过降低整合素-FAK 信号通路的表达,从而下调 TGF-β1、α-SMA、I 型胶原蛋白和纤连蛋白的表达,有助于显着减少疤痕的形成。此外,水凝胶微针还可用于透皮或深度递送药物,提高药物的利用率,可以用于多种浅表层皮肤疾病或肿瘤的治疗,具有良好的转化前景。

水凝胶微针的应用范围有:

1. 创面愈合、瘢痕治疗、皮肤附属器官再生等。

2. 皮肤疾病如银屑病、白癜风、黄褐斑等的治疗。

3. 小面积浅表层皮肤肿瘤如黑色素瘤、血管瘤等的治疗。

4. 体内监测及药物响应释放:如通过监测血糖实现胰岛素控制释放。

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水凝胶微球和微凝胶组装体:

水凝胶微球是水凝胶的衍生应用,即将大尺寸的水凝胶通过微流控或乳化法的形式制备成微米尺寸的水凝胶。形成的微球可以再通过化学键作用与其他高分子链交联形成微凝胶组装体。

水凝胶微球和微凝胶组装体的应用范围有:

1.3D细胞和细胞行为调控载体。

2.组织工程支架,应用领域有皮肤修复与再生、软骨修复与再生、心肌修复与再生、神经修复与再生、脑修复与再生、牙周炎等。

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静电纺丝:

静电纺丝可利用天然和合成聚合物在内的各种类型的聚合物纺成纳米纤维,用于皮肤愈合。天然聚合物和合成聚合物都可用于纺丝,各有优缺点。通过结合天然和合成聚合物的优点,可开发兼具优异生物活性和定制机械性能的复合纳米纤维膜。

静电纺丝可实现的功能有:

1. 药物递送:缓、控释药物,响应释放药物等。

2. 干细胞行为调控:纤维取向影响细胞行为。

3. 体表敷料:可通过不同材料纺织亲-疏水层,降低创面细菌感染概率,透气、保湿。

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