研究背景：

针对上述问题，上海交通大学凌代舜教授、李方园研究员和北京航空航天大学田捷教授团队研究构建活性氧（ROS）响应的磁性纳米有序组装体，利用ROS切断聚合物链触发解聚，实现MPI信号“关-开”转换。该策略放大磁偶极相互作用，降低背景噪声，显著提升灵敏度与对比度。在APAP诱导的急性肝损伤小鼠模型中，仅0.05 mg Fe kg⁻¹超低剂量即可在发病3小时内清晰成像，较传统MRI提前数小时发现病变；信号强度与肝内ROS水平及病理损伤程度呈正相关，可用于动态监测病情进展并分级评估严重程度，为ROS相关疾病的超早期精准诊断提供全新平台。该文章于2025年4月14日以《Responsive Ordered Assembly of Magnetic Nanoparticles for ROS Activatable Magnetic Particle Imaging》为题发表于《Advanced Materials》（DOI：10.1002/adma.202413968）。

图1 研究示意图

（1）RMNA的设计与表征

合成的双磁性核心/壳纳米颗粒（BMCSs）通过聚合物配体（DTKP）包覆，形成反应性纳米颗粒（RMNAs）（图2a）。透射电子显微镜（TEM）显示合成的BMCSs的核心壳结构，尺寸约为18 nm（图2b）。能量色散X射线光谱（EDX）分析确认了核心壳结构（图2c）。引入水后，BMCSs在四氢呋喃（THF）溶液中重新组装，形成有序的粒子组装（图2d）。小角X射线散射（SAXS）分析显示RMNAs和IrMNs的组装结构差异（图2e）。RMNAs的2D散射图案显示多个明显的衍射峰，确认了良好的有序结构（图2f）。RMNAs的2D投影MPI图像显示出显著低于IrMNs的MPI信号（图2g）。与IrMNs相比，RMNAs在信号淬灭效果上表现更佳（图2h）。TEM图像显示在过氧化氢处理后，RMNAs的直径从约110 nm减少至37 nm（图2i）。IrMNs的尺寸变化不显著（图2j）。RMNAs在不同pH和溶液环境下保持良好的胶体稳定性（图2k）。

图2 RMNAs的设计与表征。（a）RMNA制备的示意图；（b）透射电子显微镜（TEM）图像；（c）HAADF-STEM及元素分布图；（d）RMNAs和IrMNs的2D散射图案；（e）RMNAs和IrMNs的单一SAXS模式示例；（f）RMNAs和IrMNs的MPI图像；（g）有序与无序组装的示意图；（h）RMNAs在过氧化氢存在下的TEM图像；（i）RMNAs在不同[H₂O₂]条件下的水动力学尺寸分布

（2）ROS响应性组装/解组装对RMNAs的MPI性能影响

该节展示了反应性纳米颗粒（RMNAs）在不同H₂O₂浓度下的组装和解组装对其磁共振成像（MPI）性能的影响。首先，随着H₂O₂浓度的增加，RMNAs的MPI信号显著增强，增幅达到3.98倍（图3a）。此外，MPI信号与纳米颗粒浓度之间存在良好的线性相关性（图3b），表明纳米颗粒浓度对信号强度的影响显著（图3c）。H₂O₂的存在导致RMNAs的结构发生变化，进一步影响其性能（图3d）。研究还评估了RMNAs的磁化特性（图3e），结果显示与H₂O₂处理后的解组装RMNAs相比，组装状态下的RMNAs表现出更高的饱和磁化率（图3f）。磁滞回线特征分析表明RMNAs在不同组装状态下的磁化行为存在差异（图3g）。此外，还对RMNAs的影响也被探讨（图3h），并总结了不同组装状态下磁性纳米颗粒（MNPs）的磁化行为（图3i）。

图3 RMNA介导的MPI调节机制。（a）处理后RMNAs的MPI图像；（b）MPI图像的点扩散函数；（c）在有无H₂O₂（100 μM）条件下RMNAs的MPI图像；（d）RMNAs的MPI信号图；（e）不同H₂O₂浓度处理后的MPI图像及信号；（f）处理后RMNAs的磁滞回线；（g）动态M-H曲线；（h）处理后RMNAs的点扩散函数；（i）ROS触发的自由构建块的MPI成像机制示意图

（3）细胞外ROS成像与RMNA纳米探针的生物安全性评估

在不同的对乙酰氨基酚（APAP）处理时间下，细胞内的活性氧（ROS）水平发生了显著变化，表明RMNAs在调节细胞内氧化应激方面的潜力（图4a, b）。细胞毒性实验表明，RMNAs在体外具有良好的生物相容性（图4c)。在体内药代动力学研究中，RMNAs在注射后72小时内在受损肝脏中表现出明显的累积，提示其在靶向治疗中的应用潜力（图4d和图4e）。RMNAs对肝脏和肾脏功能的影响评估结果显示，其未对主要器官造成明显损伤，组织切片分析进一步证实了这一点（图4f和图4g）。

图4 RMNAs的细胞外ROS成像能力及生物安全性。（a）LO2细胞与RMNAs共同培养2小时后的MPI图像；（b）LO2细胞MPI信号的定量分析；（c）LO2细胞在不同浓度RMNAs处理后的细胞活力；（d）RMNAs和IrMNs在小鼠体内注射后的血浆浓度时间曲线；（e）注射RMNAs前后小鼠组织中铁的分布；（f）肝功能标志物及肾功能标志物的血液生化数据；（g）H&E染色显示主要器官的形态

（4）基于MPI的RMNAs早期急性肝损伤诊断

RMNAs在ALI小鼠中的磁共振成像（MPI）信号逐渐增强，表明其在早期诊断中的潜力；相比之下，IrMNA + APAP组在120分钟内未出现显著MRI信号变化（图5a,5b）。离体肝组织成像结果进一步验证了这些发现（图5c）。注射RMNA或IrMNAs的ALI小鼠肝脏间未观察到显著的MRI信号差异（图5d,5e）。实验中，ALI小鼠通过静脉注射0.05 mg/kg−1 RMNA后，肝脏部位的MRI信号强度达到初始值的2.28倍，较正常小鼠提升27倍，实现了MRI信号的“开关式”激活功能。该方法显著降低了探针浓度波动导致的信号干扰（图5g，i)，注射相同剂量RMNA的小鼠肝脏未出现明显MRI信号变化（图5h，i)。综合来看，表明RMNAs在检测与活性氧水平异常相关的疾病（如急性肺损伤，图5j)方面展现出优异的体内成像性能。

图5 RMNAs在早期急性肝损伤（ALI）中的MPI监测。（a）ALI小鼠的纵向MPI成像；（b）MPI信号的定量分析；（c）ALI小鼠不同器官的MPI信号变化；（d）ALI小鼠的Coronal T₂加权MR图像；（e）信噪比（SNR）的定量分析；（f）H&E染色显示肝组织形态；（g）健康或ALI小鼠的MPI图像；（h）健康或ALI小鼠冠状T2加权磁共振成像；（i）静脉注射RMNA后相应时间点的标准化MPI/MRI信号强度；（j）使用RMNA早期诊断ALI的MPI示意图

（5）体内监测急性肝损伤严重程度

通过给予不同剂量对乙酰氨基酚（APAP）（100、250和500 mg/kg−1）诱导不同严重程度的ALI模型。随后对不同严重程度的ALI小鼠静脉注射MRI进行二维成像监测，结果显示，MRI信号增强程度与诱导ALI的APAP剂量呈正相关（图6a，b)。离体肝组织中的过氧化氢水平与MRI信号呈正相关（图6c)。此外，随着ALI严重程度增加，肝组织局灶性坏死区域扩大，常伴随纤维组织增生（图6d)。与对照组相比，各严重程度组的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil）水平均呈现持续上升趋势（图6e)。这些结果表明，RMNA在反映损伤病灶的ROS水平方面具有相当大的潜力，从而指示了ALI的严重程度（图6f)。

图6.RMNA辅助的MPI监测ALI小鼠病情严重程度。（a、b）长期MPI成像；（c）RMNA的MPI信号与肝脏过氧化氢值的相关拟合曲线；（d）不同剂量APAP处理后肝组织H&E染色结果；（e）不同剂量APAP治疗后轻度、中度及重度ALI小鼠的肝功能生化指标；（f）MPI监测ALI严重程度的示意图