针对上述问题，中大五院彭欣副研究员和单鸿教授、湘雅医院廖伟华教授团队合作开发了一种血液触发相变水凝胶，由季铵化壳聚糖（QCS）、单宁酸（TA）和碘海醇（I）组成，简称QTI水凝胶。该体系在接触血液后无需额外刺激即可从柔软、可注射状态快速转化为稳定硬化的栓塞体（QTI-血液水凝胶），具备显著的操作简便性与快速封堵能力。QCS与TA之间通过静电作用与氢键形成剪切稀化的可注射QT水凝胶，进一步引入临床用造影剂碘海醇，实现X线不透性。当该水凝胶接触血液时，血液中生理浓度的Na⁺与TA发生配位作用，增强凝胶网络交联密度，从而诱导其发生快速相变，形成力学稳定的硬质凝胶。通过调控QCS和TA的浓度，可精确调节QTI水凝胶的注射性能、成胶时间和最终力学强度，实现针对不同血管病变的个性化调控。在动物实验中，QTI水凝胶在兔和猪的多个动脉模型（肾动脉、破裂股动脉、股深动脉）中展现出优异的栓塞效果，与传统栓塞剂n-BCA相比更具安全性与成型优势。综合来看，该水凝胶具有操作简便、生物相容性良好、成胶可控和栓塞效果显著等优势，展现出作为下一代血管内液体栓塞材料的广阔临床应用前景。该文章于2025年2月14日以《Blood-Triggering Phase Transformational Hydrogel for Endovascular Embolization》为题发表于《Advanced Functional Materials》上（DOI：10.1002/adfm.202420440）。

研究示意图

（1）水凝胶的相变和性质

本研究制备的水凝胶因内部相互作用较弱，可顺利通过16 G注射器针头注射。流变测试结果显示，QTI水凝胶在37°C下的储能模量（G′）与损耗模量（G″）在约480%应变处交叉（图1a），表现出显著的剪切稀化行为；在高低应变循环中，其模量可在高应变下转变为液态并在低应变下快速恢复为固态（图1b），体现出良好的动态可逆性能。此外，QTI水凝胶在不同微导管（1.7 F、2.7 F、4 F）中的注射性能测试表明，QTI-3水凝胶的注射力均显著低于50 N的临床上限，显示其具备优异的可注射性和微导管输送能力（图1c）。

QTI水凝胶在接触抗凝血液后可迅速发生相变，形成具有固定形状的铸造硬化QTI-血液水凝胶。其机制源于血液中Na⁺与TA配位，增强凝胶网络的交联密度（图1d）。为探究QTI水凝胶的相变机制，采用NaCl溶液模拟体外诱导环境，并通过FTIR与拉曼光谱分析其交联结构（图1e）。FTIR结果显示，QTI水凝胶中QCS的季铵基（1489 cm⁻¹）和胺基（1658 cm⁻¹）峰消失，说明其与TA羟基形成了静电作用和氢键。同时，QCS、TA和碘海醇的羟基峰整体红移至3463 cm⁻¹，未出现新峰，进一步证实三者通过氢键形成网络结构。拉曼光谱显示，QTI-Na水凝胶在785和1365 cm⁻¹出现新峰，表明Na⁺与TA酚羟基形成配位键，增强了凝胶交联密度。如图1f所示，QTI水凝胶在注入NaCl溶液后外层迅速硬化，随后相变向内推进，并在37°C下约180秒内完成。该逐层相变过程有助于维持内层流动性，便于水凝胶进入小血管，同时外层硬化可防止远端迁移，降低肺栓塞风险。调控QCS与TA浓度可调整相变时间（图1g），实现不同血管层级的选择性栓塞。通过模具成型实验进一步验证了QTI水凝胶良好的成型性与适应性（图1h）。

在37°C下，QTI-Na水凝胶的G′迅速上升，1小时内由42.4 Pa增至683.5 Pa，6小时达1238.8 Pa，随后保持稳定，3天后因降解略有下降（图1i, j）。应变扫描显示其无G′/G″交叉点，具有不可注射、可铸造特性（图1k）。通过调节QCS和TA浓度可调控其流变与力学性能（图1l, m）。此外，30 wt.%碘海醇赋予其优异的X射线不透性，接近临床碘油效果（图1n）。综上所述，由2 wt.% QCS、3 wt.% TA和30 wt.%碘海醇组成的QTI-3水凝胶表现出适中的注射力和完全的相变时间。因此，本研究在后续实验中使用了QTI-3水凝胶。

图1. 37°C 下柔软可注射 QTI 水凝胶及其衍生的 QTI-血液和 QTI-Na 水凝胶的制备和特性。a) QTI 水凝胶注射照片（左）和 QTI 水凝胶的应变扫描测量（频率 = 1 Hz）（右）。b) QTI 水凝胶的重复动态应变阶跃测试（γ = 1% 或 1000%，频率 = 1 Hz）。c) 测试 QTI 水凝胶注射力（左）和通过不同微导管测试 QTI 水凝胶和 PBS 注射力（右）的实验示意图。d) 柔软 QTI 水凝胶、硬化 QTI-血液和硬化 QT-Na 水凝胶的照片，以及 QTI-Na 水凝胶的压缩恢复特性。 e) QCS、TA 和干燥 QTI 凝胶的傅里叶变换红外 (FTIR) 光谱（左）以及干燥 QTI 和 QTI-Na 凝胶的拉曼光谱（右）。f) QTI 水凝胶在 NaCl 水溶液（140 mmol L −1）中的相变过程。g) 含有不同 QCS 和 TA 浓度的 QTI 水凝胶在 NaCl 水溶液中的完全相变时间。h) 将 QTI 水凝胶注入模具中，铸造出各种形状的 QTI-Na 水凝胶。i) QTI 和 QTI-Na 水凝胶的G′和G″ 。j) QTI-Na 水凝胶在 NaCl 水溶液中G′和G″的变化。k) QTI-Na 水凝胶的应变扫描测量（频率 = 1 Hz）。l,m) 含有不同浓度 QCS 和 TA 的 QTI-Na 水凝胶的流变性质 l) 和压缩性质 m) n) 不同浓度碘海醇和临床造影剂碘油的QTI水凝胶的计算机断层扫描(CT)和X射线透视图像（左）及CT值

（2）QTI 水凝胶的生物相容性和生物降解性

将QTI水凝胶的生物相容性与n-BCA（一种商业化的液体栓塞剂）进行比较，QTI水凝胶在生物相容性方面优于n-BCA。与红细胞共孵育24小时后，QTI组溶血率仅为4.1%，而n-BCA高达28.1%（图2a）。HUVEC共孵育实验显示，QTI组细胞活力为95.2%，n-BCA组仅为51.85%（图2b）。这表明，QTI水凝胶具有更优的血液相容性、细胞相容性。

将QTI水凝胶与n-BCA注射至大鼠背部皮下组织后，血常规与血清生化无明显差异，未见全身炎症反应（图2c–e）。第7天组织切片显示两组均有中性粒细胞浸润及肉芽组织形成，14与28天后炎症逐渐缓解（图2f–h）。Masson染色显示QTI组的纤维组织增生较n-BCA组更薄，炎症反应更轻（图2i）。结果表明，QTI水凝胶具有良好的生物相容性和安全性，具备临床应用潜力。

最后，研究了 QTI 水凝胶的生物降解性。QTI水凝胶在PBS中可逐渐降解（图2j）。将其与n-BCA分别注射至大鼠皮下后，称重结果显示，QTI水凝胶在第7天和第28天降解率分别为6.5 ± 1.3%和22.1 ± 2.0%；n-BCA无明显降解（图2k）。结果表明，QTI水凝胶具有良好的体内外生物降解性。

图2. QTI 水凝胶的生物相容性和生物降解性。a) 生理盐水、QTI 水凝胶、n-BCA 和去离子水的溶血图像 (左) 和溶血率 (右)。b) QTI 水凝胶和 n-BCA 与 HUVEC共孵育后的活/死染色图像 (右) 和细胞活力 (左) 。c) 将样品注射到皮下组织的示意图。(d, e) 接受 QTI 水凝胶和 n-BCA 植入的对照组和实验组大鼠的血常规检查 d) 和血清生化检查 e)。f,g) 苏木精-伊红 (H&E) 染色（上）和 Masson 染色（下）QTI 水凝胶 f) 和 n-BCA g) 周围组织的代表性图像，时间为 7、14 和 28 天。h,i) 大鼠皮下移植 QTI 水凝胶和 n-BCA 后 7、14 和 28 天皮肤中肉芽组织 h) 和纤维组织 i) 的厚度。 j) QTI 水凝胶体外降解。k) QTI 水凝胶和 n-BCA 体内降解

（3）QTI水凝胶和n-BCA对兔肾动脉进行栓塞的模型

在新西兰大白兔肾动脉栓塞模型中，通过1.7F微导管将QTI水凝胶（含30 wt.%碘海醇）或n-BCA（与碘油1:2）注入右肾动脉（图3a）。QTI水凝胶逐层硬化并进入小分支，完成铸型栓塞；n-BCA聚合形成胶状物实现封堵。术后造影显示，两组右肾动脉及分支均不显影，提示栓塞成功（图3b）。术后通过NECT、CECT、CTA、CDFI和CEUS评估栓塞效果（图3c）。QTI组栓塞肾体积逐渐减小，影像清晰；n-BCA组则出现伪影，影响评估。CECT和CTA显示QTI组肾动脉无增强，提示完全栓塞；n-BCA组因碘油沉积出现高密度影，难以判断再通情况。CDFI和CEUS未见血流信号，确认两组均实现有效栓塞。总体而言，QTI水凝胶栓塞效果稳定，影像友好，优于n-BCA。

双侧肾脏取材进一步评估栓塞效果（图3d）。栓塞侧肾体积缩小，对侧肾代偿性增大。QTI组H&E染色显示，第7天起肾实质染色变浅，细胞核减少，第28天出现大面积坏死，且未见水凝胶进入微循环。n-BCA组也出现坏死，但程度较轻，部分细胞核仍存。尽管QTI水凝胶缓慢降解（G′下降），但因降解速率低且血管内连续铸型，栓塞效果稳定，不易再通。

H&E染色结果显示，QTI水凝胶可连续铸型至肾动脉并扩散至最小45 µm血管（图3d,e），优于n-BCA的80 µm，表明其具有更强的血管内扩散性。该优势源于QTI水凝胶在血液中逐层硬化，便于深入小血管，而n-BCA快速聚合形成胶状物，难以远端扩散。结果表明，QTI水凝胶更适用于小动脉（≈30 µm）栓塞。

图3. 使用 QTI 水凝胶和 n-BCA 对新西兰兔模型进行肾动脉栓塞。a) 通过动脉栓塞进行肾动脉栓塞的示意图。b) 使用 QTI 水凝胶（上）和 n-BCA（下）栓塞前后右肾动脉的数字减影血管造影 (DSA)，以及栓塞过程中的 X 射线荧光图像。c) 使用 QTI 水凝胶（左）和 n-BCA（右）栓塞前后兔肾脏的非增强计算机断层扫描 (NECT)、增强计算机断层扫描 (CECT)、计算机断层血管造影 (CTA)、彩色多普勒血流成像 (CDFI) 和增强超声 (CEUS) 图像。 d) 对照组、QTI 水凝胶组和 n-BCA 栓塞组兔肾宏观图像（上图）和肾实质代表性 H&E 染色图像（下图）。e) QTI 水凝胶组和 n-BCA 组肾实质代表性 H&E 染色图像

（4）QTI水凝胶和n-BCA对兔股动脉出血进行栓塞治疗

为验证QTI水凝胶在急性出血性病变中的止血效果，建立兔股动脉穿刺出血模型（图4a）。在DSA下可见造影剂外溢（黄色虚线），注入QTI水凝胶或n-BCA后，造影剂消失，出血动脉封堵，止血成功（图4b）。拔出微导管时，QTI组无水凝胶残留，n-BCA则粘附于导管尖端（图4c）。第7天和第28天通过NECT、CECT、CTA及CDFI评估股动脉栓塞后是否再通（图4d）。QTI水凝胶组在所有成像中均未见股动脉显影，提示血管闭塞；n-BCA组因碘油沉积产生伪影，难以判断再通情况（青色虚线框）。CTA显示两组后肢远端血管通畅，未见水凝胶移位。CDFI图像证实两组栓塞血流信号消失，表明栓塞持续有效。重要器官CECT未见异常密度变化，说明QTI水凝胶未诱发异位栓塞。综上，QTI水凝胶可稳定、有效地封堵破裂股动脉，避免再通和远端栓塞，具有良好安全性。

图4. 兔股动脉出血栓塞模型。a) 经动脉栓塞兔股动脉出血栓塞模型示意图。b) 破裂股动脉分别用QTI水凝胶（上）和n-BCA（下）栓塞前后DSA扫描，以及栓塞过程中的X射线荧光图像。c) 微导管拔除后QTI-血液水凝胶和n-BCA对微导管粘附性的评估。d) 正常兔和用QTI水凝胶（左）和n-BCA（右）栓塞的兔在第7天和第28天的NECT、CECT、CTA和CDFI图像

（5）QTI水凝胶在猪肾动脉栓塞模型中的应用

为进一步验证QTI水凝胶的栓塞效果及临床转化潜力，在猪的终末器官动脉（左肾动脉）进行临床前评估（图5a）。在超声引导下穿刺右股动脉并置入4F鞘，经股动脉路径将4F Cobra导管选择性插入左肾动脉造影，确认血管通畅后，通过1.7F微导管缓慢注入QTI水凝胶。术后造影显示左肾动脉及其分支（红色箭头）完全消失，提示栓塞成功（图5b）。术后第7天和第56天，采用NECT、CECT、MPR和CTA评估栓塞效果。结果显示栓塞肾脏体积逐渐缩小，未见强化，CTA提示左肾动脉完全闭塞（图5c）。H&E染色显示肾实质大面积凝固性坏死，肾小球及肾小管细胞核减少，水凝胶未进入微循环（图5d）。图5e显示，QTI水凝胶均匀铸型于肾动脉，伴随血管壁破坏变薄；图5f进一步证实其可深入至直径23和40 µm的小分支。以上结果说明，QTI水凝胶通过外层快速硬化防止扩散，整体铸型稳定，实现对肾动脉的有效、持久和安全栓塞，未见再通。

图5.使用 QTI 水凝胶对猪肾动脉进行栓塞。a) 通过动脉栓塞对猪肾动脉进行栓塞的模型示意图。b) 使用 QTI 水凝胶栓塞前后肾动脉的 DSA 图像，以及栓塞过程中的 X 射线透视图像。c) 使用 QTI 水凝胶栓塞后的猪肾的 NECT、CECT、MPR 和 CTA 图像。d) 栓塞组和对照组肾脏的猪肾宏观图像和肾实质的代表性 H&E 染色图像。e) 栓塞组和对照组肾动脉的宏观图像和代表性 H&E 染色图像。f) QTI 水凝胶栓塞组肾实质的代表性 H&E 染色图像

（6）使用QTI水凝胶对猪股深动脉和股动脉网进行栓塞

为拓展临床前验证，选用猪股深动脉（PFA）与股浅动脉（SFA）作为模型。Cobra导管造影确认血管通畅后，在X射线监测下将QTI水凝胶注入左侧PFA。术后造影显示PFA及其分支消失，提示栓塞成功（图6a,b）。CECT与MPR成像显示，第7天与第56天左侧PFA持续闭塞，对侧PFA保持通畅（图6c），表明QTI水凝胶可有效栓塞直径约4 mm的大动脉，且不发生再通，具备应用于人类中等动脉的潜力。为模拟AVM栓塞，在猪模型中选择血管丛状结构的脑网（RM）作为替代（图6d）。通过4F导管插入颈动脉造影，定位升咽动脉（APA）及RM（图6e）。在X射线透视下，将QTI水凝胶均匀注入RM，术后DSA显示RM血管网消失。CECT与CTA图像显示RM及APA（红色箭头）均未显影，提示栓塞成功（图6f）。结果表明，QTI水凝胶可稳定封堵AVM样血管网，具良好安全性和控向性。

图6.使用 QTI 水凝胶对猪模型中的股深动脉 (PFA) 和股外侧皮 (RM) 进行栓塞。a) 使用 QTI 水凝胶栓塞 PFA 的示意图。b) 使用 QTI 水凝胶栓塞前后 PFA 的 DSA 图像以及栓塞过程中的 X 射线透视图像。c) 使用 QTI 水凝胶栓塞后猪 PFA 的 CECT 和 MPR 图像。d) 使用 QTI 水凝胶栓塞 RM 的示意图。e) 使用 QTI 水凝胶栓塞前后 RM 的 DSA 图像以及栓塞过程中的 X 射线透视图像。f) 使用 QTI 水凝胶栓塞后猪 RM 的 CECT 和 MPR 图像