针对上述问题，北京航空航天大学常凌乾团队，联合香港城市大学、美国UIUC、北京大学第一医院、中国医学科学院肿瘤医院等单位研发出一种名为“POCKET”的柔性可植入生物电子贴片。该器件如同为器官定制的“智能口袋”，通过其独特的结构与工作机制，首次实现了在复杂曲面器官上安全、高效、精准的全器官药物与基因递送。该文章于2026年1月27日以《An organ-conformal, kirigami-structured bioelectronic patch for precise intracellular delivery》为题发表于《Cell》(DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.021)。

（1）面向器官顺应性的定制化剪纸结构设计原理

该研究基于旋转正方形镶嵌剪纸结构开发了一种通用策略，以增强传统平面器件的共形性并实现全器官表面覆盖。该策略利用可扩展狭缝实现的形状变形能力和镶嵌薄片的最大功能面积保留特性。器件定制遵循三步流程：首先，利用超声扫描重建目标器官的高分辨率三维模型，提取高斯曲率分布；其次，识别代表共形包裹最具挑战性地形的特征曲率（图1K），并结合材料属性与有效覆盖率，代入推导的通用共形理论，计算出剪纸镶嵌的两个关键几何参数——单元格长度（图1L）和铰链宽度（图1S）的临界值，以平衡共形性与高面积覆盖率；最后，通过编程飞秒激光沿定制剪纸镶嵌图案切割器件。该剪纸设计确保镶嵌薄片能够完全共形贴合于低于K值的高斯曲率表面，使器件无缝覆盖目标器官大部分表面以执行功能（图1A-C）。

图1.（a-c）器官定制化剪纸策略实现生物贴片与复杂曲面器官共形贴合的示意图；（d）镶嵌剪纸薄片与球体模型贴合的示意图；（e）不同S/L比值的镶嵌剪纸薄片在球体模型上径向应变分布的理论分析结果；（f）共形包裹时剪纸薄片相对尺寸（Rf/Rs）和有效覆盖率（φeff）随S/L的变化关系；（g）一系列L值的剪纸薄片包裹球体模型（Rs=20 mm）的径向应变代表性模拟（中间行）与实验结果（下行），其中Rf/Rs=0.9，(S/L)临界=0.021；（h-i）不同S/L和L/Rs参数下单层剪纸薄片的共形性和有效覆盖率分布的实验建立图谱。

（2）生物电子POCKET的设计与制备

基于通用共形理论开发的生物电子POCKET由电转染模块和无线供能模块组成（图2A和2B）。电转染模块包含四层：封装层、电极层、药物储库层和纳米孔层（图2C）。概念验证型POCKET采用FDA批准的生物相容性材料：底层为带纳米孔（直径800 nm，密度10⁷/cm²）的PET薄膜（12.5 μm）；上层为PAAm水凝胶层（83.5 ± 7.5 μm）用于负载储存和电响应释放；再上层为AgNW网络（~400 nm）覆以PDMS薄膜（18 ± 2.5 μm）用于电场分布。该结构总厚度114 ± 10 μm，杨氏模量280 MPa，泊松比0.4，界面粘附能75-150 mN/m。飞秒激光加工形成10 μm宽贯通狭缝，构成镶嵌剪纸结构（图2D），AgNW在铰链处连续分布使导电性在变形时保持不变。POCKET阻抗主要由纳米孔薄膜决定。纳米孔产生电场集中效应，与细胞并置时在界面形成显著电压对比，并将电场集中到细胞膜位点导致局部放大的TMP，其值超过~1 V膜穿孔阈值。纳米孔内陡峭电压梯度增强电泳效应，使胞内转运速率提高约10³倍。因此，POCKET可在低电压（如20 V）下实现约80%的器官表面转染效率（图2E）。

图2.生物电子POCKET的整体设计与表征。（a）POCKET的分解示意图；（b）POCKET器件应用于曲面时的照片，插图：四层结构的侧视特写；（c）电转染模块的SEM图像：PDMS（上）、银纳米线-水凝胶（中）、纳米孔薄膜（下），比例尺：500 μm、200 μm、20 μm，插图1 μm；（d）小鼠尺寸POCKET贴片的显微图像；（e）POCKET在目标器官实现胞内递送的示意图，比例尺：400 μm；（f）无线供能模块的工作原理；（g）用于电转染的输出方波；（h）猪卵巢表面的高斯曲率分布；（i-j）剪纸贴片的共形性（i）和有效覆盖率（j）随L/Rs和S/L减小而改善，比例尺：5 mm；（k）POCKET在单轴拉伸下的拉胀变形；（l）未切割平面贴片与POCKET的失效应变和杨氏模量；（m）POCKET中狭缝张开角度随轴向应变的变化，阴影区域：典型工作条件。

（3）POCKET结构的顺应性及其力学性能特征

在新鲜离体猪卵巢上验证POCKET的共形性。在特征高斯曲率（Kov1 = 0.08 mm⁻²）下，不同剪纸尺寸器件的器官包裹结果显示，随着L和S减小，器件屈曲和分层引起的水泡数量和尺寸减少，在(L/Rs)临界=0.3和(S/L)临界=0.018时实现完全共形（图2H和2I）。同时，有效覆盖率φeff从未切割平面电转染贴片的约40%提高至POCKET贴片的近97%（图2J）。达到临界值后，进一步减小剪纸参数不会改善器件共形性或有效覆盖率。该策略在多种尺寸和结构的猪器官（卵巢和肾脏）上定制POCKET贴片均显示一致的共形性和有效覆盖率。POCKET的力学表征显示其弹性和耐久性。镶嵌剪纸结构因薄铰链使方形瓦片旋转而产生拉胀效应（负泊松比效应），赋予贴片双向拉伸性。与未切割贴片相比，POCKET的失效应变从4.5%提高至49%，有效杨氏模量从280 MPa降至0.9 MPa（图2K、2L），使其具有与目标器官相当的弹性和顺应性，最小化对附着器官的压缩应力。贴片应变与狭缝角度的定量关系显示，POCKET的典型工作条件（6°-18°，对应6%-12%应变）远低于其49%的失效应变，表明POCKET在使用过程中能够保持结构完整性和机械功能（图2M）。此外，POCKET表现出优异的机械耐久性和储存稳定性，在反复加载循环和多次冻干-再水化处理后仍保持其机械性能。

图3.POCKET全共形性实现的高递送效率与均匀性。（a）POCKET应用于兔角膜、小鼠肾脏和猪卵巢及其三维重建高斯曲率热图，比例尺：1 cm，5 mm；（b）三种贴片介导PI递送后器官表面的三维荧光共聚焦扫描，比例尺：200 μm，40 μm；（c-d）PI递送效率和相对荧光强度的统计结果；（e）组织-器件界面电势分布模拟及实验图像，比例尺：1 mm，200 μm；（f）跨膜电位模拟结果；（g）阳极沿器官轴向或横向定位时三维贴片-器官模型中的电势分布模拟，比例尺：1 cm；（h-i）界面中不同距离处细胞的跨膜电位模拟结果；（j-k）相同电压下横向或轴向阳极在猪卵巢表面的PI递送效率比较，比例尺：200 μm，40 μm；（l）不同尺寸器官表面的PI递送效率；（m-n）亚器官区域POCKET贴片应用于单一（m）或多个（n）靶区及其三维荧光扫描结果。

（4）POCKET贴片介导的体内全器官基因转染

在使用即时报告分子PI验证递送效率和均匀性后，POCKET在小鼠体内全器官转染中的安全性、效率和空间可控性得到系统验证。POCKET被定制为仅贴合小鼠单侧（左侧）卵巢-输卵管（图4A），通过无线触发电转染荧光蛋白编码质粒（PCMV-GFP和PCMV-mCherry），随后进行活体动物监测。

图4.POCKET全共形性实现的高递送效率与均匀性。（a）POCKET应用于兔角膜、小鼠肾脏和猪卵巢及其三维重建高斯曲率热图；（b）三种贴片介导PI递送后器官表面的三维荧光共聚焦扫描；（c-d）PI递送效率和相对荧光强度的统计结果；（e）组织-器件界面电势分布模拟及实验图像；（f）跨膜电位模拟结果；（g）阳极沿器官轴向或横向定位时三维贴片-器官模型中的电势分布模拟；（h-i）界面中不同距离处细胞的跨膜电位模拟结果；（j-k）相同电压下横向或轴向阳极在猪卵巢表面的PI递送效率比较；（l）不同尺寸器官表面的PI递送效率；（m-n）亚器官区域POCKET贴片应用于单一（m）或多个（n）靶区及其三维荧光扫描结果。

（5）POCKET介导的Brca1突变小鼠双链断裂修复

基于生殖系Brca1突变（Brca1+/−）小鼠模型的验证显示，POCKET介导的基因治疗可有效恢复DNA双链断裂（DSB）修复功能。DSB特异性生物标志物γ-H2AX评估结果表明，相较于平面ET和非CKET，仅POCKET转染可在卵巢和输卵管中实现显著的BRCA1上调和γ-H2AX下调，DNA损伤减少85%。在不同基因型小鼠中，POCKET治疗使BRCA1严重缺陷的突变小鼠卵巢BRCA1表达提升13倍，DNA损伤减少95%，降至野生型对照水平的50%；在野生型小鼠中也显示出明显的辐射防护效果。为期150天的长期观察证实，一次指定剂量（600 ng）POCKET转染基因治疗药物在小鼠卵巢中的有效持续时间约为150天。MT-NC组小鼠在治疗后90天内卵巢表面上皮（OSE）出现异常增生病变，所有病变均通过p53、γ-H2AX和CK7阳性信号被鉴定为p53特征，代表上皮源性卵巢癌的早期癌变；到第150天，100%（n=22）的MT-NC小鼠发展为卵巢癌。相比之下，MT-Brca1小鼠在治疗周期内保持无癌状态。

图5.POCKET介导基因治疗改善Brca1突变小鼠DNA损伤修复功能。（a-c）评估POCKET-Brca1治疗效果的体内研究流程示意图；（d-e）三种贴片介导质粒递送后卵巢（d）和输卵管（e）中BRCA1表达和γ-H2AX水平的WB分析；（f）各组小鼠卵巢和输卵管DNA损伤率的彗星实验结果；（g-i）POCKET处理后野生型或突变型小鼠组织中BRCA1和γ-H2AX蛋白水平的IHC染色及定量变化；（j）POCKET单次基因递送后突变型卵巢中Brca1 mRNA水平随时间的变化；（k）POCKET介导基因递送后突变型小鼠卵巢组织学变化；（l）POCKET处理突变型卵巢中P53、CK7和γ-H2AX的代表性IHC染色；（m）POCKET单次基因递送后突变型小鼠无肿瘤生存的Kaplan-Meier曲线。

（6）POCKET介导的基因治疗恢复卵巢功能

为评估POCKET介导的Brca1基因治疗对卵巢功能的恢复作用，研究团队在生殖系Brca1突变（Brca1+/−，MT）小鼠中开展了系统性评估（图5A）。结果表明，经POCKET递送Brca1基因治疗后，突变小鼠原本降低的窝产仔数与异常的新生鼠体重均得到显著改善并恢复至野生型水平（图6B, C）。同时，卵巢储备标志物抗缪勒管激素（AMH）在颗粒细胞中的表达显著升高（图6D），血清中雌激素与孕酮水平也恢复正常（图6E, F），提示卵巢内分泌功能获得全面改善。在卵母细胞质量方面，治疗后超数排卵获取的卵母细胞数量显著增加（图6H），体外受精率与囊胚形成率均大幅提升至野生型水平（图6I, J）。全外显子组测序进一步显示，治疗组胚胎的突变负荷显著降低（图6K, L），突变基因总数减少27%（图6M），且生殖系中未检出外源基因整合，证实该疗法在有效恢复卵巢排卵功能与胚胎发育潜能的同时，具备良好的遗传安全性。这些结果共同表明，POCKET介导的Brca1基因治疗不仅能通过纠正DSB修复缺陷来降低癌症风险，还能多方位地恢复卵巢的内分泌功能、卵泡发育、卵母细胞质量及胚胎发育潜能。

图6.POCKET介导基因治疗改善Brca1突变小鼠的卵巢功能。（a）POCKET-Brca1治疗或对照治疗的Brca1突变雌性小鼠窝仔数代表性比较；（b-c）POCKET-Brca1或对照治疗的野生型和突变型雌性小鼠窝仔数（b）和新生仔鼠体重（c）；（d）卵巢颗粒细胞中抗苗勒管激素（AMH）的相对表达；（e-f）血清雌激素（e）和孕酮（f）水平的ELISA分析；（g）四组小鼠超排卵母细胞体外受精（IVF）后形成的囊胚丰度；（h-j）卵母细胞产量（h）、受精率（i）和囊胚形成率（j）的定量；（k-m）IVF胚胎的全外显子测序（WES）结果：突变分布（红线：突变位点）（k）、单核苷酸变异（SNV）和NHEJ/MMEJ/SSA来源的indels计数（l）以及突变基因的Venn图（m）。

（7）POCKET介导的长期给药可保护肾功能

除指定的卵巢基因治疗外，POCKET还可实现其他靶器官的长期植入应用，此处以肾脏缺血再灌注损伤（IRI）为例进行验证。IRI是缺血组织血流恢复期间急性免疫反应引起的不可逆细胞损伤和组织瘢痕，是器官移植中不可避免的挑战，可导致移植排斥或功能丧失，尤其术后首月。口服免疫抑制剂（如糖皮质激素）的药理学干预是常用策略，但在肾移植中疗效不佳。早期肾IRI通常表现为管型（上皮细胞碎片聚集物）阻塞肾小管，可能进一步阻碍受损肾小管上皮细胞对药物的摄取；而增加糖皮质激素剂量又会加重骨质疏松和感染风险等副作用。为应对这些挑战，开展了POCKET介导药物递送与口服地塞米松（Dex）的1个月对比研究，证明POCKET因其高效且均匀地将药物转运至靶部位而实现改善的治疗结局和减轻的副作用（图7A）。

图7.POCKET长期植入治疗小鼠肾脏缺血再灌注损伤（IRI）。（a）POCKET介导或口服地塞米松（Dex）治疗肾IRI的示意图；（b）植入4周后POCKET及包裹肾脏的微CT图像；（c）口服或POCKET递送的肾脏Dex浓度；（d）POCKET贴片中Dex负载量与加载溶液浓度的关系；（e）满载POCKET的电驱动Dex日释放量；（f）POCKET伴或不伴电场应用时30天内肾脏Dex浓度；（g）各组肾脏横截面的Dex-FITC荧光显微图像；（h-i）各治疗早期（h）或慢性期（i）肾脏的H&E、Masson和IHC染色；（j-l）cleaved caspase 3+肾小管、Ki67+细胞及胶原体积分数的定量；（m）三组血清肌酐和血尿素氮水平；（n-o）胸腺CD4免疫荧光染色及CD4+细胞计数；（p-q）肾脏CD4免疫荧光染色及CD4+细胞计数。