针对上述问题，香港城市大学史鹏团队开发了一种名为“hydroElex”的单组分导电水凝胶柔性电子设备，该设备由可独立寻址的微针阵列组成，兼具神经信号记录与电压驱动药物释放的双重功能。通过将该设备植入癫痫模型动物，研究团队实现了基于实时人工智能分析的“监测-触发-给药”闭环治疗：系统能精准捕捉癫痫发作的前兆信号，并自主触发病灶区域的定向给药，以低于传统临床剂量三个数量级的极低药量成功抑制了癫痫发作。这种策略不仅显著降低了药物副作用，还为慢性疾病的智能化、个体化自主管理提供了创新的生物电子解决方案。该文章于2024年11月22日以《Multifunctional hydrogel electronics for closed-loop antiepileptic treatment》为题发表于《Science Advances》（DOI：10.1126/sciadv.adq9207）。

图1 用于自适应抗癫痫治疗的闭环生物电子系统示意图。（a）集成载药水凝胶微针阵列的hydroElex设备，用于多路电生理记录与受控药物释放；（b）基于实时电生理分析预测癫痫发作，并触发电压驱动药物释放的闭环反馈机制；（c）包含生物信号传感器、响应式干预界面、信号采集及数据处理模块的系统组成。

（1）DMA/PEDOTS-IPN导电水凝胶的表征

hydroElex设备由柔性薄膜上的原位聚合微针电极阵列组成，各电极均可独立执行信号记录与药物释放功能（图1A）。该电活性水凝胶通过紫外光（UV）引发PEDOT:PSS、DMAPS、PF127-DA等前驱液原位聚合而成（图2A），具有微尺度多孔网络且无细胞毒性（图2B）。傅里叶变换红外光谱分析证实了水凝胶网络的成功交联及PEDOT:PSS的物理包埋（图2C）。该材料具备优异的结构稳定性（图2D），在生物模拟环境中24天仅发生轻微降解（图2E）。实验表明，水凝胶电导率随DMAPS浓度增加而提升（图2F），其最大拉伸应变可达430%，且杨氏模量（9.96至35.14 kPa）与脑组织高度匹配（图2G），有助于在植入时降低与神经组织的接触电阻（图2H）。

图2 DMA/PEDOTS-IPN导电水凝胶的表征。（a）水凝胶制备流程示意图；（b）水凝胶外观照片及展现微观结构的SEM图像；（c）表征化学组分的红外光谱图；（d）水凝胶溶胀体积变化测量；（e）25天内的降解失重曲线；（f）不同DMAPS配方下的水凝胶电导率测试；（g）水凝胶拉伸性能测试；（h）神经组织、该导电水凝胶及常用记录电极材料的杨氏模量对比。

（2）水凝胶电子器件的制备

hydroElex设备采用受Utah阵列启发的双向双模信号流设计，通过四步工艺将可独立寻址的微针阵列集成于柔性基底上（图3A）。金字塔形微针高度约为673.02 μm，针尖角度为20.85°，利于在减少损伤的前提下进入深层皮层组织（图3B）。高透明度的水凝胶微针与PET基底及电路实现了精准组装（图3C、D），并利用SU-8层作为绝缘封装，仅保留针尖与生物组织接触（图3E、F）。力学强度测试表明，单枚微针在载药状态下可承受超过0.05 N的压力，足以穿透脑组织而不发生断裂（图3G）。此外，设备通过集成PDMS微流控通道层实现了药物的重复补充，为长期慢性疾病管理提供了支持（图3H至J），且整体结构紧凑，适用于自由活动的实验动物（图3K）。

图3 植入式hydroElex设备的制备与表征。（a）设备制备流程示意图；（b）微针电极侧视SEM图像及高度与针尖尖锐度定量分析；（c）柔性设备整体照片及局部放大图；（d）可独立寻址电极的近距离照片；（e）涂覆SU-8绝缘层的电极顶视SEM图；（f）单个微针电极有无绝缘层的对比SEM图；（g）载药与未载药电极的力学强度测试；（h）集成微流控补药系统的设备各层结构爆炸视图；（i）利用染料展示微流控补药过程的照片；（j）设备在大机械应力下的形变展示；（k）植入hydroElex设备的实验小鼠照片。

（3）电学特性和电压驱动的生物分子释放

通过循环伏安法（CV）测试，hydroElex设备在100次循环后表现出优异的电化学稳定性（图4A），其储电能力（CSC）增量低于2%（图4B）。设备阻抗在7天测试期内稳定在100 kΩ左右，性能与传统钨电极相当（图4C、D），适用于高灵敏度的低频局部场电位（LFP）信号记录。在电压驱动给药实验中，药物（如GABA）的释放受电信号精准触发，被动扩散量极低（10天内低于5%），主动释放速率比被动扩散高出三个数量级以上（图4E、fig. S10）。经50次释放循环后，累积给药量可达预载总量的77.55%（图4F）。此外，药物释放剂量与触发电压的幅值及持续时间均呈正相关（图4G、H），证实了该设备具有良好的程序化控释能力。

图4 hydroElex设备的功能表征。（a）循环伏安曲线；（b）储电能力随循环次数的定量分析；（c）不同频率下的阻抗特性及长期稳定性测试；（d）方波信号记录对比图；（e）体外电压驱动药物释放实验示意图；（f）循环释放药物的单次剂量、累积及剩余百分比曲线；（g, h）药物触发释放量随电压幅值及持续时间的变化关系。

（4）电生理记录和体内药物干预

在癫痫小鼠模型中，hydroElex设备通过多通道微针阵列成功实现了对异常神经电活动的时空监测（图5A）。实验记录显示，高频尖峰活动从病灶处向周围皮层扩散（图5B、C），功率谱分析证实各频段振荡活性在发作期间显著上调（图5D）。在药物干预测试中，系统以β振荡功率增加6%作为触发阈值释放GABA，显著减少了约20.6%的癫痫样事件（SLE）发生频次（图5F、G），并有效缩短了发作持续时间（图5H）。研究进一步证明，通过降低触发阈值（3.5%）可实现更佳的预防性治疗效果，而无药物负载的单纯电压刺激则无抗癫痫作用。

图5 hydroElex设备的电生理记录与触发药物干预功能。（a）设备植入及4-ap注射位点示意图；（b）癫痫诱发前后的LFP记录及功率谱对比；（c）不同距离通道展示的异常高频信号传播；（d）各通道癫痫样事件（SLE）的统计分析；（e）体内药物干预治疗的时间轴示意图；（f）展示抗癫痫疗效的LFP记录及功率谱；（g）不同阶段SLE发生频次的定量分析；（h）不同阶段异常β振荡的振幅与持续时间分析。

（5）闭环抗癫痫管理

在癫痫小鼠模型中，hydroElex设备证实了电生理记录与反馈式给药相结合的闭环管理可行性（图6A）。通过实时监测β振荡功率，该设备能够根据病理信号的增量自主调节触发时长，实现自适应给药（图6B、C）。实验显示，VPA的给药剂量随病理特征动态调整在8.6至15.9 ng之间，且多通道设备中各电极功能互不干扰（图6C）。性能基准测试表明，相比于腹腔注射（500-2500 μg）或中枢神经系统直接灌注（100 μg）等模拟临床给药方式，hydroElex仅需约50 ng的总剂量即可完全抑制癫痫样事件（SLE）的爆发，用药量降低了三个数量级以上（图6B-E）。这种基于高时空分辨率控制的低剂量策略，在维持疗效的同时显著降低了药物的潜在毒副作用（图6D、E）。

图6 闭环癫痫控制策略。（a）基于实时多位点LFP记录与自适应给药的hydroElex闭环管理示意图；（b）闭环自适应抗癫痫管理全过程原始数据，展示异常β振荡触发的多次给药及恢复过程；（c）基于β振荡振幅变化调节电压时长以实现单电极自适应控释；（d, e）不同VPA给药策略下SLE频率与异常β振荡的疗效对比分析。

（6）长期生物相容性和慢性药物补充

在为期三至四周的生物环境测试中，hydroElex设备表现出良好的结构与功能稳定性，仅观察到微量降解且无小分子产物泄露。在模拟脑脊液环境中，水凝胶电极的溶胀在21天后趋于稳定，极低的吸水率（0.002 μL/day）确保了植入部位的电解质平衡，且匹配的力学模量避免了对脑组织的机械损伤。实验期间，设备在体内外的电导率及信号记录性能均保持稳定。组织学分析显示，植入后的电极保持了良好的结构完整性（图7A）；慢性植入4周后的测试证实，与对照组相比，病灶周围的小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元无显著变化（图7B至G）。炎症标志物CD68检测显示，植入1个月后的炎症反应几乎可以忽略（图7D、H），证明该设备具有优异的长期生物相容性。

图7 hydroElex的长期体内生物相容性。（a）在小鼠脑内使用后的设备照片；（b）电极植入轨迹处的皮层切面荧光图；（c）植入4周后电极周围区域的荧光显微图像；（d）植入4周后的炎症标志物CD68染色图；（e-h）小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元及CD68+细胞变化的统计分析。