针对上述问题，北京化工大学徐福建与李杨团队构建了一种名为HADEX的粘附性生物共轭平台，该平台由两种不同类型的微米级多糖衍生颗粒组成，可用于实现精确的形状控制与操作。通过将有限元建模与流体对流驱动的动态交联粘合剂相结合，HADEX既实现了与组织的共形粘附，又有效调控了湿润线性伤口内部的应力分布，从而恢复了组织预应力。此外，通过HADEX降解与内源性细胞外基质沉积的同步进行，该平台促进了载荷向再生组织的无缝传递。为验证HADEX的功效，团队在正常/糖尿病大鼠和猪皮肤切口模型中，成功实现了线性伤口的无缝合体内闭合与愈合。计算设计与生物材料的整合为个性化、力学引导的再生疗法奠定了重要基础。该文章于2025年11月28日以《Mechanoadaptive polysaccharide conjugates architect pro-healing microenvironments via dynamic stress redistribution in skin defects》为题发表于《Science Advances》（DOI: 10.1126/sciadv.adz3529）。

图1 组织修复中用于调节机械微环境和时间适应的生物偶联HADEX颗粒。(A)脱水HADEX颗粒的制造工艺和应用方案示意图。(B)使用HADEX治疗伤口的机械图解，以及随后机械微环境的重塑和伤口修复的时间适应。(C)HADEX的生物代谢过程示意图.(D)优化伤口机械调节的应力传递和分布示意图。(E)基于体内正常/糖尿病大鼠皮肤切开和活体猪皮肤切开模型的伤口愈合效果的验证。

（1）HADEX颗粒敷料的设计、表征及其力学调控机制

脱水微米颗粒敷料HADEX由氧化透明质酸（OHA，DOCCHO% 14.3%或36.3%）与氨基化葡聚糖（Dex-NH₂，DOCED% 41.0%）两前体经冻干-研磨后按不同[CHO]/[NH₂]比例物理混合而成（图2A）。SEM显示颗粒呈多孔海绵状碎片结构（图2B）；双荧光标记验证OHA与Dex-NH₂在干态以分子级均匀分散（图2C）。接触渗出液后，颗粒快速吸水并经由席夫碱反应在数秒至数分钟内原位交联成水凝胶。湿润猪皮搭接剪切测试表明，[CHO]/[NH₂]=3的HADEXhigh峰值强度达43.1 kPa，显著高于HADEXlow及多数现有粘合剂（图2D）；界面SEM揭示水凝胶与组织间形成“触手”状互锁双层结构（图2E），倒置猪皮即时负载生理盐水无脱落（图2F）。有限元模拟进一步显示，该粘附层可将裂口尖端残余应力降低并重新分配至整个界面，抑制切口扩展（图2J–M），等效力边界对照复现相同应力重分布模式，证实粘附驱动的力学调控机制。

图2 HADEX在生物污垢表面的物理化学和粘附性表征。(A)HADEX颗粒在生物污垢表面形成临时生物物理生物结合物的示意图。(B)具有代表性的HADEX颗粒的扫描电子显微镜图像。(C)含有FITC标记的Dex-NH2颗粒(绿色)和Cy5.5标记的OHA颗粒(红色)的HADEX颗粒的荧光显微镜图像。(D)HADEXlow和HADEXHigh在湿猪皮上的剪切强度(n=5)。(E)猪皮(红色)和HADEX水凝胶(蓝色)界面的扫描电子显微镜图像。刻度棒，50μm。(F)用生理盐水瓶在生物污染的猪皮肤上由HADEX驱动的粘附力。(G和H)HADEX和Organoacryl在湿猪皮肤上的组织保形接触能力。(I)HADEX和Organoacryl对湿猪皮肤的剪切强度(按ASTM F2255测量)(n=5)。(J)有限元分析示意图。皮肤的剪切模数表示为μ皮肤，环向应力和径向应力表示为σθ和σr，完整皮肤的残余应力表示为σ∞。(K，L)HADEX机械调制皮肤创面的有限元结果[俯视图(K)和横断面图(L)]。(M)HADEX伤口周围的σθ和σr应力的有限元结果。

（2）HADEX的生物安全性与体内降解行为

大鼠背部皮下植入实验显示，2周后HADEX组材料厚度显著减小、结构碎裂并伴慢性炎性浸润减少及纤维囊变薄，仅残留微量碎片；同期Histoacryl组因不可降解持续诱发强烈炎症并形成明显组织空腔（图3A）。Cy5.5-HADEX活体荧光信号随时间进行性衰减，定量证实其体内逐步降解。全层皮肤缺损模型中，HADEX组术后第8天即恢复表皮连续性并出现新生毛囊及有序胶原沉积，Histoacryl组则愈合延迟、瘢痕增生且结构紊乱（图3B–E）。

图3 HADEX的生物相容性和生物降解性评价。(A)在植入HADEX水凝胶和组织丙烯酸后2周，用HE染色观察组织的示意图和横断面图像。插图突出显示感兴趣的区域。比例尺，50μm(顶部)和25μm(底部)。D0，第0天。(B)说明HADEX水凝胶的降解和降解产物的生物分布的示意图.(C)28天内HADEX水凝胶降解产物在主要器官中的生物分布。用Cy5.5标记的OHA和FITC标记的Dex-NH2显示荧光。(D和E)来自Cy5.5-OHA(D)(n=3)和FITC-D ex(E)(n=3)生物分布的随时间的平均荧光强度。

（3）HADEX介导的伤口闭合模型中的无缝合修复

大鼠背部2cm纵向全层切口模型分别接受HADEX、Histoacryl、缝合或空白处理（图4A）。术后第4天，HADEX组切口边缘贴合无裂隙，对照及Histoacryl组出现明显间隙（图4B）；第8天HADEX组完全闭合且外观接近正常皮肤，Histoacryl组仍呈增宽瘢痕（图4C）。组织学显示，HADEX组第4天即实现表皮连续、胶原排列规则、炎症轻微（图4D,E），Histoacryl组表皮再生延迟、结构紊乱并伴大量炎性浸润及异物巨细胞（图4F,G）。第8天HADEX组再上皮化率最高、剩余间隙最小（图4H,I），抗张强度接近缝合组并显著高于Histoacryl及对照（图4J）。

图4 在体大鼠皮肤伤口闭合模型中伤口愈合的评价。(A)大鼠皮肤创面闭合模型设计示意图。(B)典型图片，展示了皮肤损伤从组织丙烯酰胺、缝线或HADEX颗粒治疗到8天皮肤组织再生的连续过程。比例尺，5毫米。(C)由组织丙烯酰胺、缝合和HADEX机械调节的皮肤创面的有限元结果显示为俯视图和横断面。对于组织丙烯酸层，俯视图中没有组织丙烯酸层，而横截面包括组织丙烯酸层。(D)4天和8天再生组织的代表性H&E染色切片图像。插图突出显示感兴趣的区域。比例尺，1 mm(顶部)和200μm(底部)。(E和F)创面组织中CD45(E)、CD163和CD86(F)的代表性免疫荧光图像。DAPI，4‘，6-二氨基苯基-2-吲哚。(G)在第4天和第8天对再生组织的创缘进行定量分析(n=3)。NS，不显著。(H~J)伤后4d创面组织CD45+(H)、CD86+(I)、CD163+(J)面积定量分析(n=3)。

Masson三色染色显示，第8天对照、Histoacryl及缝合组肉芽组织内胶原稀疏、短小且线性排列，HADEX组则呈短而宽的“篮状编织”构型（图5A）。Sirius Red偏振光下，HADEX组红色双折射信号强，提示成熟I型胶原占优，其余组以绿色双折射为主，对应未成熟III型胶原（图5B）。RNA-seq主成分分析将HADEX与对照转录谱完全分离（图5C）；火山图及热图筛选出大量差异基因（图5D）。GO富集显示，HADEX上调肌动蛋白骨架组织、肌丝组装等条目，并在细胞组分层面富集F-肌动蛋白、肌球蛋白丝及收缩环（图5E），分子功能层面富集肌动蛋白结合等；同时下调ECM紊乱、角化异常及炎症相关基因（图5F）。热图进一步呈现细胞骨架、F-肌动蛋白相关基因上调及Il1b、Tnf等炎症因子下调（图5G–I）。

图5 大鼠伤口的愈合效果和转录分析。(A和B)用Masson‘s三色染色(A)和天狼星红染色(B)对照组、组织丙烯酸组、缝合组和HADEX组的第8天创面的横断面图像进行染色。比例尺，500μm[(A)，左]、100μm[(A)，右]和50μm[(B)，左和右]。(C)显示对照(蓝点；n=3)和HADEX(橙点；n=3)数据集的方差的主成分分析图。PV，方差百分比。(D)比较HADEX和对照时显示基因表达谱的火山图。红色和绿色的数据点表示DEGS(基因集浓缩的阈值为|log2倍变化|≥1，Q<；0.05)。(E和F)基因本体论(GO)在第8天对上调(E)和下调(F)基因进行富集化分析。圆圈的大小对应于每条途径所涉及的基因数量，圆圈的颜色与图例中所示的Q值相关。ATPase、三磷酸腺苷酶。(G至I)第8天细胞骨架基因(G)、丝状肌动蛋白基因(H)和炎症反应基因热图(I)。

高血糖大鼠线性切口模型中，HADEX组第8天切口边缘对合紧密、闭合率显著高于对照、Histoacryl及缝合组（图6B）；H&E显示连续表皮伴新生毛囊，其余组仍见上皮缺损与炎症浸润（图6C）。随访至第28天，HADEX组实现完全再上皮化，表皮分层增厚，胶原致密且附属器结构完整，呈现功能性恢复（图6G–J）。猪背5 cm线性切口单次应用HADEX即可实现无缝合闭合，第7天创面平整无渗出，Masson染色示胶原丰富且排列有序，优于缝合组瘢痕结构（图6D–F）。CIBERSORT分析显示HADEX提高M2巨噬细胞与单核细胞比例，降低活化肥大细胞及静息树突状细胞等促炎亚群；主要器官H&E、肝肾功能及血液学指标未见毒性异常。

图6 不同动物创面闭合模型的治疗效果。(A)说明HADEX颗粒如何作为生物结合物附着在糖尿病小鼠的皮肤组织上的示意图。链脲佐菌素。(B)第8天对照组、组织丙烯酸组、缝合组和HADEX组创面的代表性显微镜图像。标尺，5 mm。(C和D)不同处理后第8天皮肤创面的代表性H&E染色(C)和Masson‘s三色染色(D)图像。比例尺，40μm(C)和100μm(D)。(E)猪皮肤伤口闭合模型设计示意图。(F)具有代表性的图像，显示了从皮肤损伤到28天后使用组织丙烯酰胺或HADEX颗粒治疗和皮肤组织再生的连续过程。比例尺，5毫米。(G和H)于28d测定创面面积(G)和再上皮化(H)(n=4)。(I和J)用H&E染色(I)和Masson‘s三色染色(J)观察对照、组织丙烯、缝合和HADEX实验组第28天创面的代表性横断面图像。比例尺，500μm[(I)，顶部]、200μm[(I)，底部]和100μm(J)。