针对上述问题，西安交通大学王昊宇团队针对现有水凝胶贴合差、使用不便等痛点，开发了一种可任意角度喷涂、遇唾液秒级交联的“可喷涂速凝粉末”（SRGP）。该粉末以季铵化海藻酸钠为骨架，通过苯硼酸-多巴胺动态硼酸酯键在口腔内瞬时成胶，形成可自贴附、抗菌、载药并持续释药12 h以上的黏膜屏障，实现患者自行、低成本、精准施用，从而兼顾长效治疗与使用便利。该文章于2025年6月3日以《A patient-friendly sprayable rapid gelation powder (SRGP) with prolonged mucoadhesion for oral ulcer therapy》为题发表于《Chemical Engineering Journal》（10.1016/j.cej.2025.164348)。

图1 SRGP的构建及与常规口腔给药方式的比较。（A）现有口腔溃疡用药加载途径示意；（B）各递送策略优缺点概览；（C）SRGP组成；（D）SRGP成胶过程。

（1）SRGP的简化制备与快速凝胶特性

SRGP由季铵盐与硼酸酯基团接枝的藻酸盐（Alg-QA-PBA）以及季铵盐与多巴胺基团接枝的藻酸盐（Alg-QA-DA）混合物合成。与非季铵化粉末（Alg-PBA和Alg-DA）相比，季铵化SRGP粉末表现出更快的凝胶水合速率（图2A）。SRGP粉末可快速吸收人工唾液并形成均匀凝胶；而非季铵化粉末表面有液体残留，渗透缓慢，所形成的凝胶内部存在未水合粉末。流变测试显示，在2秒内储能模量（G'）即超过损耗模量（G''），证实了SRGP具有快速的水吸收和凝胶形成能力（图2B，C）。在0.5至6 mg/cm²的喷涂密度范围内，SRGP均能有效水合并形成稳定水凝胶，表明其能在潮湿的口腔表面正常工作（图2D）。此外，在猪皮肤黏膜表面模拟了SRGP通过唾液形成凝胶的过程。

（2）SRGP的机械性能与长效滞留

为优化SRGP作为口腔黏膜敷料的机械强度，调节了粉末中硼酸（PBA）与多巴胺（DA）的官能团比例（图2E，F）。流变测试表明，更高的PBA比例增加了动态共价键，使水凝胶的储能模量升高并趋于稳定，从而增强机械性能。但随着DA比例降低，其结合强度有所下降。基于上述结果，选定PBA:DA比例为7:1用于后续实验，该比例在机械强度和粘附强度之间取得了平衡。

在模拟湿润口腔环境的大鼠皮肤黏膜上，扫描电镜（SEM）图像显示SRGP形成的水凝胶与组织表面形成致密的界面粘附（图2G）。该水凝胶屏障在扭曲、拉伸和摩擦后仍保持牢固粘附，且经水冲洗后保持稳定（图2H）。在大鼠口腔溃疡模型中，对Cy-5标记的SRGP进行体内滞留率测试。结果显示，12小时后，水凝胶仍能覆盖创面25%的面积，并在创面区域保留10%的总荧光强度（图2I-L）。此外，SRGP在多种组织类型上均表现出强粘附性，显示其对不同组织伤口的潜在适用性。

图2 SRGP的机械性能与口腔滞留评价。（A）季铵（QA）接枝前后吸水宏观对比（左SRGP，右无QA）；（B）接枝QA后吸水率定量（**p < 0.01）；（C）SRGP成胶时间；（D）不同密度SRGP的吸水能力；（E）不同功能基团比例剪切模量（****p < 0.0001）；（F）功能基团比例对机械性能的综合影响；（G）SRGP-组织界面显微图；（H）SRGP水凝胶黏附与自愈合宏观演示；（I）小动物活体成像显示SRGP口腔滞留；（J-K）口腔滞留定量：平均信号与剩余面积百分比；（L）SRGP与商品贴于PBS及人工唾液中的降解曲线。

（3）SRGP的抗菌活性与药物递送效率

SRGP对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制率分别为60%和40%，显著高于不含季铵盐的SRGP-QA-free（图3A）。在大鼠口腔溃疡模型中，SRGP水凝胶膜的抑菌效果优于对照组和市售溃疡贴片（图3B）。为便于递送，设计带细长喷嘴的喷瓶，可实现对口腔深处或狭窄区域的直接喷洒，喷射稳定且不受瓶内剩余药量影响（图3C-E）。喷洒覆盖面积约为0.7 cm²，可覆盖大多数溃疡创面（图3F-G）。室温干燥储存24个月后，SRGP水凝胶的生物相容性和机械性能（流变储能模量、剪切断裂强度、粘附强度）与新制备样品无显著差异，主要器官病理组织学分析未见异常。

（4）SRGP作为药物递送平台

SRGP可加载盐酸利多卡因（Lid）和地塞米松磷酸钠（Dex）以形成载药粉末（图3H）。在模拟唾液更新的环境中，浓度为1%–5%的Lid和Dex均表现出持续释放时间超过12小时，且释放速率稳定（图3I-L）。载药未对水凝胶的模量、粘附强度、自愈性能（图3M-O）及生物相容性产生显著影响。结果表明，SRGP是一种稳健的药物递送平台，能在不影响水凝胶性能的前提下实现药物的持续释放。

图3 SRGP临床转化性能评价。（A-B）体内外抗菌效果量化对比；（C）粉雾器在口腔各部位的施用效果；（D-E）装置内剩余粉量与单次喷粉质量关系；（F-G）喷距与粉斑面积表征；（H）SRGP载药流程示意；（I-J）盐酸利多卡因浓度-时间释放曲线及速率；（K-L）醋酸地塞米松浓度-时间释放曲线及速率；（M-N）载药SRGP黏附强度与储能模量；（O）载药SRGP自愈合性能。

（5）SRGP对大鼠黏膜损伤模型的治疗效果

与成纤维细胞共培养后，细胞活力和增殖未见变化。大鼠连续灌服SRGP 30天后，主要器官组织学分析未发现异常，血清SOD和ALT水平无显著改变，主要器官的炎症标志物（iNOS和MPO）亦未见上调，证实了其体内生物安全性。

在大鼠口腔溃疡模型中，对比了空白SRGP、载利多卡因SRGP、载地塞米松SRGP、载两种药物（复合）SRGP以及市售溃疡贴片的效果（图4A）。复合凝胶组在治疗前四天实现了最快的愈合，创面闭合率达到76.6%（图4B，C）。至第六天，所有SRGP治疗组愈合率均达约80%，而对照组平均仅为41.3%。市售贴片因粘附力有限且易位移，最终愈合率仅为65.6%（图4D）。

图4 SRGP显著促进SD大鼠口腔溃疡愈合。（A）溃疡建模、治疗及愈合宏观图示意；（B-D）第2、4、6天愈合面积量化（*,#分别对Control、商品组，p<0.05至****p<0.0001）。

治疗第六天，组织学分析显示SRGP治疗促进了成熟上皮组织的形成（图5A，HE，Cytokeratin）。免疫荧光染色表明，SRGP治疗显著降低了促炎标志物iNOS和MPO的表达（图5B，D），同时提高了抗炎修复型巨噬细胞标志物MMR的表达（图5C）。此外，血管生成与组织重塑相关标志物CD31和α-SMA的表达水平也升高（图5E，F）。相反，对照组与市售组在第六天仍呈现显著的促炎表型，TNF-α和IL-1β水平持续升高。

图5 SRGP促进SD大鼠口腔溃疡愈合的组织学与免疫荧光分析。（A）第6天伤口H&E、CK、iNOS、MMR、MPO、SMA、CD31代表性染色图；（B-F）各指标荧光面积百分比量化（相对DAPI，p<0.05至***p<0.0001）。

（6）SRGP对比格犬口腔溃疡模型的辅助愈合效果

为评估SRGP对较大口腔溃疡的疗效，在比格犬唇黏膜上创建了约5mm直径的溃疡创面，并分别进行对照（不处理）、市售贴片和复合SRGP凝胶治疗（图6A，B）。治疗初期，市售组愈合速率略快；但在后期（第7-13天），复合凝胶组的愈合速率显著加快，至第13天实现创面完全修复。对照组与市售组的修复率则分别为87%和72%（图6C）。

第13天时，组织学分析显示，市售组的上皮细胞角蛋白分布薄且不均，而SRGP凝胶组则呈现均匀致密的胶原纤维和一致的上皮角化（图6D，HE和Cytokeratin）。免疫荧光结果显示，对照组和市售组内仍存在持续的炎症，促炎标志物iNOS和MPO水平升高（图6E，F）。尽管存在高水平的MMR，但在此高炎症环境下，其修复功能可能受损（图6G）。相比之下，SRGP凝胶组内部炎症维持在较低水平，且α-SMA和CD31的高表达表明其通过促进血管生成为新组织结构建立提供了支持（图6H，I）。

图6 SRGP加速比格犬口腔溃疡愈合。（A）犬模型建模-治疗-活检时间轴；（B）各组愈合程度示意；（C）愈合率（百分比为均值）；（D-I）第13天组织HE、角蛋白、iNOS、MMR、MPO、SMA、CD31蛋白表达及相对DAPI荧光面积量化（对Control，#对商品组，p<0.05至****p<0.0001）。