针对上述难题，北京基础医学研究所周瑾、王常勇团队与山东大学刘宏教授合作，设计了一种自供能、可降解的“免疫压电转导器”（ACHP）。该器件通过聚多巴胺（PDA）涂层清除ROS并诱导小胶质细胞M2抗炎极化，重塑损伤区免疫微环境；同时利用各向异性纳米纤维素压电骨架在超声激发下产生2–4 V无线局域电刺激，经PI3K-Akt通路精准促进NSC分化为功能性神经元并增强突触形成。这种“免疫调控-电刺激-干细胞支持”三模态协同策略，在TBI大鼠模型中使损伤面积缩小超60%、学习记忆能力恢复超60%，为脑部创伤的微创高效治疗提供了可临床转化的新范式。该研究于2025年10月以《Neuroimmune Microenvironment Reprogramming via Immuno‐piezoelectric Transducers for Synergistic Stem Cell Therapy in Traumatic Brain Injury》为题发表于《Advanced Materials》（DOI: 10.1002/adma.202512810）。

图1 用于神经分化和再生的免疫压电换能器的示意图。免疫压电换能器由各向异性压电纳米纤维素、抗炎 PDA 涂层和 NSCs 组成，通过外部可编程超声激活，产生无线电刺激信号，促进 NSCs 的分化和发育。其抗炎特性改善了受损的免疫微环境，提高了 NSCs 对 TBI 的治疗效果

（1）免疫压电换能器的构造和表征

图2A流程所示，将滤纸溶于LiOH/尿素低温体系得2 wt%纤维素溶液，按ECH/AGU摩尔比1.5交联后预拉伸120%，再经1 wt% H₂SO₄定型，得到各向异性纤维素水凝胶ACH；随后浸泡于2 mg mL^-1多巴胺-Tris（pH 8.8）2 h，原位聚合55 nm PDA层，得ACHP。SEM（图2B、C）显示ACH表面沿拉伸方向形成取向纳米纤维；EDS元素分布（图2D）证实C、O、N均匀共存。拉伸曲线（图2E）记录ACH断裂应变49.6%、模量4.2 kPa，PDA修饰后断裂应变回升至67%，100次10–20%循环后残余强度>90%（图2F）。FTIR（图2G）3346、1147、1017 cm⁻¹峰强度下降，XPS（图2H–J）出现398.5、399.7、401.3 eV氮信号，证实PDA与纤维素形成C–N、氢键及π–π交联。XRD（图2K）20.6°峰增强，DSC（图2L）熔融焓升至99.89 J g^-1，SAXS（图2M）90°方位出现尖锐赤道条纹，表明预拉伸120%使纤维素(110)/(200)晶面取向度最高，后续实验均固定该参数。

图2 免疫压电水凝胶表征：（a）各向异性凝胶制备示意图；（b）CH多孔SEM图；（c）ACH取向纤维SEM，箭头示方向；（d）ACHP的C、O、N元素分布；（e）应力-应变曲线；（f）ACHP循环疲劳；（g）FTIR；（h）XPS全谱；（i-j）ACHP的C1s、N1s峰；（k）XRD；（l）DSC；（m）SAXS方位积分强度，内插2D图显示ACH赤道条纹各向异性

（2）PDA 增强 ACH 的压电性能、稳定性及其机理

在20 kHz、400 W超声激发下，CH、ACH、ACHP输出开路电压分别为0.5 V、1 V、1.5 V（图3A）。PFM相位-振幅图像（图3B）与±10 V蝴蝶曲线（图3C）显示ACHP滞后面积最大，局部压电响应最高。XRD β相峰拟合表明ACH经120%拉伸后β相比例提高至CH的3倍，而PDA修饰未显著改变晶相比例。紫外-可见漫反射测得ACHP带隙由3.48 eV降至1.7 eV，VB-XPS给出其导带−0.95 eV、价带0.75 eV，均高于ACH（−2.22 eV/1.26 eV），促进超声生载流子分离（图3E、F）。CV曲线（图3G）中ACHP出现两对可逆氧化还原峰，积分面积显著增大，表明PDA的醌-酚羟基提供电荷储存与快速传输通道；7 d连续超声后ACHP输出电压保持率>95%，而ACH降至60%（图3H）。d33测试显示ACH 3.7 pC N⁻¹，ACHP进一步提高至4.8 pC N⁻¹（图3I）。水下超声强度0–600 W线性调控ACHP输出2–4 V无线脉冲，400 W时峰值约2.5 V（图3J）；大鼠颅骨内植入后在2 W cm⁻²、1 MHz超声下记录到约0.4 V稳定信号（图3K）。

图3 PDA提升ACH压电性能与稳定性：（a）超声激发下CH、ACH、ACHP开路电压依次约0.5、1、1.5 V；（b）PFM相位-振幅图；（c）±10 V蝴蝶曲线示ACHP滞后最大；（d）PDA增强机制示意；（e）UV-Vis漫反射；（f）VB-XPS；（g）CV氧化还原峰；（h）7 d连续超声后ACHP输出保持>95%；（i）d33由3.7 pC N⁻¹升至4.8 pC N⁻¹；（j）超声功率0–600 W线性调控输出2–4 V，400 W时约2.5 V；（k）大鼠颅内植入2 W cm⁻²超声实时输出约0.4 V

（3）免疫压电换能器的抗氧化和抗炎特性

DPPH与ABTS实验（图4A、B）显示10 mg mL⁻¹ ACHP自由基清除率约80%，显著高于CH与ACH；超声处理1 d与3 d后ACHP提取液ABTS清除能力持续上升，表明PDA组分为主要抗氧化来源（图4C）。200 μM H₂O₂刺激神经元3 d后，DHE与DCFH-DA荧光（图4D–F）在ACHP组分别下降约65%与60%，验证体外ROS清除效果。qRT-PCR（图4G、H）显示LPS激活的BV2小胶质细胞经ACHP处理后IL-1β与IL-6 mRNA表达下调>50%。免疫荧光（图4I；图S15）定量表明ACHP表面CD16/32（M1）信号减弱，CD206（M2）信号增强，M2比例与单独PDA涂层对照相当，证实PDA驱动小胶质细胞向抗炎表型极化。

图4 双模水凝胶体外抗氧化与抗炎：（a-b）DPPH/ABTS测ROS清除率，10 mg mL⁻¹ ACHP达80%；（c）超声1-3 d提取液ABTS活性持续；（d）H₂O₂氧化模型，ACHP使DHE、DCFH-DA荧光显著降低，标尺50 µm；（e-f）定量ROS水平；（g-h）qRT-PCR示LPS刺激后IL-1β、IL-6 mRNA下调；（i）免疫荧光示CD206⁺ M2极化增加、CD16/32⁺ M1减少

（4）压电换能器通过 PI3K-Akt 信号通路促进 NSCs 的分化和发育

图5A所示，NSCs接种后第0天换分化培养基并施加400 W超声（20 kHz，每日2次，7天）。免疫荧光显示，第7天ACHP组MAP2阳性率显著高于NSC与ACH组，第14天Neun阳性率继续保持最高（图5B）。亚型标记结果，第7天ACHP组VGAT（GABA能）与VGLUT1（谷氨酸能）荧光强度均显著上升，第14天VGLUT1进一步升高而VGAT下降，提示向兴奋性神经元倾斜（图5C）。Tuj1重构与Sholl分析（图5D-F）表明ACHP组轴突长度≈360 μm，最大分支数37，分别为ACH的3.6倍和2.5倍。F-actin/Phalloidin共染（图5G-I）显示ACHP组树突棘密度2.43 ± 0.9/10 μm，双倍于ACH组。RNA-seq K-means聚类（图5J）与Venn图（图5K）显示ACHP-vs-NSC差异基因25个，显著富集“PI3K-Akt信号通路”、“神经活性配体-受体相互作用”等（图5M）。上调基因包括TNC、CACNA1B、Gabbr2、CALB1（图5L）。加入PI3K-Akt/mTOR双抑制剂BEZ235后，Tuj1与MAP2表达显著下降（图5N），Akt抑制剂P529特异性降低MAP2，证实PI3K-Akt为电刺激促分化的必要通路。

图5 NSC分化与机制：A) 实验时程：-1 d接种，0 d换神经元培养基，超声刺激至7 d，7/14 d取样；B-C) 7/14 d免疫荧光：ACHP组Neun、MAP2、VGLUT1表达最高，VGAT降低，标尺50 µm；D-F) Neurolucida重建示ACHP神经元轴突长度≈360 µm、分支37，Sholl复杂度最高；G-I) 7 d Tuj1/Phalloidin显示ACHP树突棘密度2.43±0.9/10 µm，翻倍于对照，标尺5 µm；J-L) RNA-seq K-means聚类、Venn与差异基因热图显示ACHP上调神经分化基因(TNC、CACNA1B等)；M) KEGG富集“PI3K-Akt”等通路；N) BEZ235抑制PI3K-Akt后Tuj1、MAP2表达下降

（5）免疫压电换能器在体内抑制炎症并促进 NSC 分化

图6A时间线显示，TBI建模24 h后于伤腔注入4×10⁵ GFP-NSC，随后贴附ACHP并连续7 d给予2 W cm⁻²、1 MHz超声；3 d与28 d取材。Cy5.5标记证实PDA可在脑组织内扩散。3 d DHE染色显示TBI、NSC、NACH组ROS荧光强度维持高位，NACHP组降至最低（图6B）。JC-1/CD206双标显示NACHP组JC-1红/绿聚集体比值升高，CD206⁺ M2型小胶质细胞数量显著增加（图6C）。ELISA测得NACHP组IL-10、IL-4含量分别比NACH组提高1.8倍与2.1倍（图6D、E）。Iba1/GFAP免疫荧光显示NACHP组3 d时活化小胶质细胞与星形胶质细胞突起长度均显著缩短。28 d MAP2/Neun染色显示NACHP组GFP⁺/MAP2⁺与GFP⁺/Neun⁺细胞比例分别为NSC组的2.4倍与2.6倍（图6G–I）。

图6 免疫压电转导器改善TBI早期免疫微环境并促进外源NSC向神经元分化：（a）实验时间线示意TBI建模、NSC移植、NACH/NACHP治疗及行为学评估，Day1-7超声刺激；（b）DHE染色显示NACHP组ROS水平最低，标尺100 µm；（c）JC-1红/绿比与CD206共标表明NACHP提高M2型小胶质细胞线粒体膜电位，标尺50 µm；（d-e）ELISA测脑组织IL-10、IL-4浓度，NACHP组显著升高，n=6；（f）无线免疫调控压电转导器改善微环境示意；（g）28 d损伤周边MAP2/Neun免疫荧光示NACHP新生神经元最多，标尺50/20 µm；（h-i）MAP2⁺/GFP+与Neun⁺/GFP⁺定量均显示NACHP组较NSC、NACH显著提高，n=6

（6）带有 NSC 的免疫压电换能器可改善 TBI 结构、功能和行为

术后28 d脑片H&E（图7A）显示NACHP组损伤空洞面积最小，依次为TBI＞NSC＞NACH＞NACHP≈Sham。SYN/PSD95免疫荧光（图7B）定量表明NACHP组突触前、后蛋白阳性率分别提高2.1倍与1.9倍。全细胞 patch-clamp（图7C）记录到NACHP组10个GFP+移植细胞中有3个可诱发电位、1个检测到EPSC，其余组无反应。mNSS运动评分（图7D）在14 d内NACHP组下降最快，28 d时接近Sham水平。开场实验（图7E、F）中心区域移动距离NACHP组于28 d恢复至Sham的92%，显著高于TBI、NSC及NACH组。Morris水迷宫（图7G-L）5 d训练中NACHP组逃逸潜伏期缩短最显著；第6天无平台探测显示其目标象限停留时间、穿越平台次数及路径效率均提高≥2倍，记忆功能恢复≥60%。主要脏器H&E未见异常，证实材料体内安全性。

图7 NACHP促进TBI大鼠结构、功能与行为恢复：（a）H&E冠状脑片示NACHP组空洞最小，标尺1000 µm；（b）28 d SYN/PSD95免疫荧光示NACHP突触蛋白表达最高，标尺50/20 µm；（c）patch-clamp记录移植细胞动作电位与EPSC；（d）14 d mNSS评分NACHP下降最快；（e-f）开场中心移动距离28 d恢复至Sham 92%；（g）水迷宫示意图；（h）游泳轨迹显示NACHP路径最短；（i）5 d平台潜伏期显著缩短；（j-l）第6天探查测试潜伏期减半、穿越频次与目标象限停留时间均增≥2倍，记忆恢复≥60%，n=6，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001