针对上述问题，温州医科大学常江团队受婴儿无瘢痕伤口愈合的启发，提出了一种使用硅酸盐生物活性材料加速伤口愈合的抗瘢痕策略。在兔耳瘢痕模型中，应用生物玻璃/海藻酸盐复合水凝胶显著抑制瘢痕形成。其潜在机制包括刺激真皮成纤维细胞中整合素亚基α2的表达以加速伤口愈合，以及通过直接刺激肥厚性瘢痕成纤维细胞中N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶2的表达，并间接上调真皮成纤维细胞中组织蛋白酶K的分泌来诱导肥厚性瘢痕成纤维细胞的凋亡。针对不同瘢痕程度，提出了两种治疗方案：对于严重瘢痕，采用外科切除瘢痕后使用生物活性水凝胶治疗；对于轻度瘢痕，将生物活性敷料应用于已形成的瘢痕上。该研究结果于2024年9月28日以《A New Strategy to Inhibit Scar Formation by Accelerating Normal Healing Using Silicate Bioactive Materials》为题发表于《Advanced Science》。（DOI: 10.1002/advs.202407718）。

图1 婴儿和成人伤口愈合差异及生物活性材料促进正常愈合减少疤痕增生。（A）婴儿皮肤损伤时，成纤维细胞自发激活并迅速迁移至伤口部位，加速愈合并抑制瘢痕；成人成纤维细胞增殖和迁移活性有限，阻碍愈合并导致瘢痕。（B）受婴儿无疤痕愈合启发，使用45S5生物玻璃/海藻酸钠复合水凝胶（BG/SA），通过SiO₃²⁻增强成纤维细胞迁移，减少瘢痕，加速正常愈合

（1）BG/SA对兔耳酸蚀瘢痕的预防作用

将45S5生物玻璃与水凝胶复合后应用于酸蚀兔耳瘢痕模型，酸蚀后第二天对伤口进行BG/SA处理。结果显示，BG/SA在第21天显著促进皮肤伤口愈合，而SA组伤口到第31天仍未愈合（图2A）。第31天时，BG/SA组瘢痕面积（红圈标记）显著小于SA组（图2A）。定量分析表明，BG/SA在31天前更显著地促进伤口愈合，31天后产生更少瘢痕组织（图2B）。H&E切片染色显示，SA组兔耳表皮层不均匀，真皮层厚度不一致，为不均匀增生性瘢痕；BG/SA组兔耳表皮层光滑，真皮层厚度均匀（图2C），且BG/SA组瘢痕指数仅为1.01，SA组瘢痕指数为2.39（图2D）。Masson染色结果表明，BG/SA显著促进瘢痕区域皮肤附属物（毛囊）再生，而SA组中几乎未观察到皮肤附属物（图2E）。

图2 BG/SA对兔耳瘢痕模型的预防作用。（a）不同治疗后伤口/瘢痕区域照片；（b）不同处理后伤口面积和瘢痕面积百分比；（c）不同处理70天时皮肤切片的H&E染色；（d）第70天不同处理皮肤切片的瘢痕升高指数（T/t比率）；（e）第70天不同处理皮肤切片的Masson染色

（2）BG对人皮肤真皮成纤维细胞（HDF）的调节作用

BG刺激的HDF转录组测序分析显示，BG刺激使HDF基因表达显著改变（图3A）。上调基因主要富集在与HDF活性相关的GO术语中，包括细胞迁移、细胞增殖、胶原蛋白结合和细胞外基质分解（图3B）。其中，与细胞增殖和迁移相关的组织蛋白酶K（CTSK）和整联蛋白亚基α2（ITGA2）显著上调（图3C）。

图3 使用或不使用BG提取物（1/16稀释度）治疗的HDF基因变化的测序分析。（a）HDF和BG处理的HDF的差异基因聚类热图；（b）HDF和BG处理的HDF上调基因富集的GO术语类型；（c）HDF和BG处理的HDF的差异基因火山图

（3）BG对增生性瘢痕成纤维细胞的调节作用

对BG处理的HSF进行转录组测序分析，图4A显示BG对HSF基因表达的影响。差异表达基因主要富集在与细胞凋亡相关的基因中，如凋亡过程、细胞对刺激的反应和细胞程序性死亡（图4B）。ASAH2是GO术语富集分析中最显著差异表达的基因之一，位于火山图右上角，表明其显著上调（图4C）。

图4 测序分析BG提取物（1/16稀释度）处理前后HSF基因的变化。（a）HSF和BG处理的HSF的差异基因聚类热图；（b）HSF和BG处理的HSF上调基因富集的GO术语类型；（c）HSF和BG处理的HSF的差异基因火山图

（4）BG对HSF凋亡及功能的影响

先前研究显示婴儿皮肤伤口中HSF含量显著低于成人，提示HDF活性可能对HSF有抑制作用。研究者用含或不含BG激活的HDF条件培养基培养HSF，并通过TUNEL染色分析HSF凋亡。结果显示，无BG激活的HDF条件培养基（HDFCM）可诱导HSF凋亡，而BG激活的HDF（BG-HDFCM）诱导HSF凋亡更明显（图5A）。定量分析表明，BG-HDFCM刺激下，凋亡的HSF数量显著高于HDFCM组和BG组，后两组间无显著差异（图5B）。此外，BG-HDFCM还使HSF细胞存活率和迁移能力显著降低，与空白组相比，细胞存活率（第5天）降低约38.8%，迁移能力（24小时）降低约51.15%（图5C-E）。

图5 BG对HSF的抑制作用及BG对HDF的激活作用。（a）用1/16稀释的BG培养HDF（BG-HDFCM）获得的条件培养基对HSF细胞凋亡的影响（TUNEL染色）；（b）TUNEL法定量分析HSF细胞凋亡率；（c）通过CCK8测定BG-HDFCM对HSF细胞活力的影响；（d）用BG-HDFCM培养的HSF的代表性细胞迁移图像；（e）BG-HDFCM对HSF细胞迁移率的影响

（5）生物活性BG/SA促进创面愈合治疗重度瘢痕

手术切除兔耳真皮暴露软骨层以形成瘢痕，随后完全去除瘢痕组织并进行BG/SA治疗。结果显示，去除初次瘢痕后应用BG/SA显著减少新瘢痕形成，与仅用SA处理的对照组相比，BG/SA处理组的新瘢痕显著更小，且随时间差异更明显（图6A）。BG/SA治疗组伤口愈合速率在第36天显著更快，到第46天大部分愈合，仅留少量结痂。定量分析证实，BG/SA从第28天至第46天显著加速伤口愈合（图6B），从第46天至第56天显著抑制瘢痕组织形成（图6C）。H&E染色和瘢痕指数定量结果显示，BG/SA治疗后皮肤表面光滑度明显恢复，瘢痕指数值为1，与正常皮肤水平基本相当（图6D）。

图6 BG/SA在兔耳瘢痕模型中的治疗作用。（a）不同治疗后的伤口/瘢痕区域照片，白色圆圈代表伤口面积，红色圆圈代表瘢痕面积；（b）不同处理后的伤口面积百分比（基于图6A照片统计）；（c）不同处理后的瘢痕面积百分比（基于图6A照片统计）；（d）皮肤切片的H&E染色

（6）BG对HSF的抑制作用治疗轻度瘢痕

在兔耳上通过21天酸腐蚀诱导瘢痕形成，第22天开始用BG/SA治疗瘢痕。结果显示，到第31天，BG/SA显著减少兔耳表面瘢痕组织（红色圆圈区域），且瘢痕组织在BG/SA干预下继续缩小，到第70天瘢痕面积小于2%（图7A、B）。第70天的H&E染色结果显示，BG/SA治疗后的皮肤表面光滑，瘢痕指数为1.18，而SA组存在大量不均匀瘢痕疙瘩，瘢痕指数为2.41（图7C、D）。此外，Masson染色证明BG/SA刺激瘢痕组织内皮肤附属物（特别是毛囊）的再生（图7E）。

图7 BG/SA在轻度兔耳瘢痕模型中的体内治疗效果。（a）不同治疗后的伤口/瘢痕区域照片，白色圆圈代表伤口面积，红色圆圈代表瘢痕面积；（b）不同处理后的伤口面积和瘢痕面积百分比（基于图7A照片统计）；（c）不同处理70天时皮肤切片的H&E染色（红线：T，瘢痕真皮厚度；蓝线：t，正常皮肤真皮层厚度；黑色箭头：软骨）；（d）第70天不同处理皮肤切片的瘢痕升高指数（T/t比率）（基于图7C H&E染色统计）；（e）第70天不同处理皮肤切片的Masson染色（红色箭头：新生毛囊）