针对上述问题，中国科学院长春应用化学研究所张强、中国人民解放军联勤保障部队第 989 医院常祺等人开发了基于α-螺旋多肽交联剂的超分子水凝胶神经探针（HPB），通过交联剂可逆的伸展-卷曲构象转变实现动态能量耗散与脑组织模量匹配，同时利用其富含羧基的侧链调控PEDOT链从卷曲向线性构象转变，同步提升导电性（32.7 S/m）与光学透明性（78%）。将该探针植入大鼠前额叶皮层（PL）后，实现了长达16周的稳定局部场电位（LFP）记录，并可在光遗传学调控下同步记录诱发的神经信号；在保留神经损伤（SNI）慢性神经病理性疼痛模型中，通过激活PL皮层兴奋性神经元及其下游PAG-RVM下行疼痛抑制通路，显著提高了机械缩足阈值并降低了冷痛觉过敏。该文章于2026年5月12日以《Bidirectional Brain-Machine Communication and Neuromodulation by Supramolecular Hydrogel Neural Probes for Chronic Pain Management》为题发表于《Advanced Materials》（DOI：10.1002/adma.73367）。

图1. 水凝胶结构、特性及双向脑机通信应用示意图

（1）HPB-7水凝胶的合成与"导电-力学-透光"三重性能优化

研究团队首先通过BLA-NCA开环聚合合成聚合度为40的α-螺旋多肽交联剂（PB40），经丙烯酰氯端基功能化和脱保护后，与丙烯酰胺（AAm）在PEDOT:PSS溶液中共聚，得到系列HPB-y水凝胶。圆二色谱在208 nm处呈现特征性负Cotton效应，证实α-螺旋二级结构形成。

随着交联剂含量从3 wt%增至28 wt%，水凝胶杨氏模量由4.5 kPa升至6.5 kPa，导电率18.7–32.7 S/m，透光率68.1%–78.0%。HPB-7（7 wt%交联剂） 在导电率（32.7 S/m）、模量（4.5 kPa）和透光率（78.0%）之间取得了最优平衡，其模量与脑组织高度匹配，导电率和透光率均优于多数已报道水凝胶体系。力学疲劳测试显示，HPB-7在100%应变下连续500次拉伸-卸载循环后最大应力几乎无衰减，归功于α-螺旋交联剂的可逆折叠-解折叠机制。电化学稳定性方面，1000次CV循环后电荷存储容量变化可忽略，EIS阻抗从202 Ω微降至188 Ω，界面电荷传输效率优异。

图2. 肽交联剂PB40及HPB-y水凝胶的合成与性能表征。 (a) PB40的合成路线（BLA-NCA开环聚合→丙烯酰氯端基化→TFA/HBr脱保护）及HPB-y自由基聚合制备过程示意图，右下角展示水凝胶三维网络结构；(b) 不同交联剂含量下HPB-y的杨氏模量与导电率（n=6）；(c) 不同交联剂含量下HPB-y在400–800 nm范围的透光率；(d) HPB-7与文献报道水凝胶在导电率-弹性模量坐标中的对比；(e) HPB-7与文献报道水凝胶在导电率-透光率坐标中的对比；(f) HPB-7在100%应变下500次连续拉伸循环的应力-循环曲线；(g) HPB-7在10–500 mV/s扫描速率下的循环伏安曲线。

（2）HPB-7探针的生物相容性——从细胞到脑组织界面的系统验证

生物相容性是长期植入的核心指标。RSC96细胞在HPB-7浸提液中培养24 h后存活率达96%，活/死染色以绿色荧光为主。皮下植入1个月后，HPB-7与周围组织紧密整合，H&E未见明显炎症；免疫荧光显示CD45（泛白细胞）、CD11b（巨噬细胞）、CD3（T细胞）和CD19（B细胞）表达水平均显著低于传统N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联水凝胶（HBis-0.2）对照组。 脑-探针界面评估更为关键。植入PL皮层4周后，Pt电极周围出现大量淋巴细胞和粒细胞浸润，而HPB-7和HBis-0.2界面仅见极少量粒细胞。进一步免疫荧光标记小胶质细胞（Iba1）和星形胶质细胞（GFAP）发现，HPB-7在300×300 μm²区域内诱导的胶质细胞密度和荧光强度均最低，意味着更少的胶质瘢痕形成和更稳定的长期信号传输。体外/体内降解实验显示HPB-7在前3周逐步降解，表面肽链水解后内部受聚丙烯酰胺链保护，降解速率可控。

图3. HPB-7水凝胶的生物相容性评价。 (a) RSC96细胞在HPB-7、HBis-0.2浸提液及阳性对照中培养24 h后的细胞活力（n=6）；(b) 对照组、HPB-7和HBis-0.2皮下植入1个月后的H&E组织学结果；(c) 植入部位周围皮下组织中CD45、CD11b、CD19和CD3的免疫荧光染色（红色为标记物，蓝色为DAPI核染）；(d) HPB-7、HBis-0.2和Pt探针植入PL皮层4周后的脑-探针界面H&E染色；(e) 脑切片中小胶质细胞（绿色，Iba1）和星形胶质细胞（红色，GFAP）的免疫荧光图像；(f) 300×300 μm²区域内星形胶质细胞和小胶质细胞的荧光强度统计（n=6）；(g) 300×300 μm²区域内星形胶质细胞和小胶质细胞的数量统计（n=6）。

（3）神经信号记录——16周稳定LFP与急性痛觉编码

HPB-7探针被植入大鼠PL皮层，用于记录急性伤害性刺激诱发的神经活动。探针设计为两种规格：直径300 μm（用于LFP，提高信噪比和稳定性）和5 μm（用于单神经元动作电位，保留空间分辨率）。

机械针刺刺激左后爪时，LFP在δ（0.5–4 Hz）、θ（4–8 Hz）、α（8–12 Hz）和β（12–30 Hz）频带绝对功率显著升高，相对功率分析显示δ和θ频带能量占比增加，α、β、γ降低——呈现低频主导的痛觉编码特征。5 μm微探针记录到神经元放电率在刺激后急剧升高，持续约1 s，反映Aδ纤维介导的快速痛觉传导。热刺激则主要激活C纤维，诱发更持久的放电增加（~1.5 s），且δ和θ频带变化幅度较机械刺激小，体现不同传入纤维类型对皮层振荡的差异化调制。

长期记录性能是探针实用性的"试金石"。HPB-7探针在PL区连续记录16周，LFP信号幅度和功率始终优于Pt电极和HBis-0.2水凝胶探针。Pt电极虽初始导电率最高，但随胶质瘢痕形成信号逐渐衰减；HPB-7凭借力学匹配和优化的界面阻抗，维持了稳定的信号质量。令人振奋的是，植入1年后仍可检测到清晰LFP信号，且组织学显示星形胶质细胞和小胶质细胞激活水平仅略高于1个月时，未引发显著慢性免疫反应。

图4. HPB-7探针的神经信号记录性能。 (a) 检测装置示意图，探针植入PL皮层；(b) 植入HPB-7探针的大鼠照片；(c) HPB-7探针植入大鼠脑部的DAPI核染显微图像（虚线勾勒PL区域）；(d) HPB-7探针记录急性机械（针刺）刺激诱发的LFP及δ、θ、α、β、γ频带绝对功率与相对功率变化（n=6）；(e) 5 μm微探针记录的神经元放电率（左）和光栅图（右）；(f) HPB-7探针记录急性热刺激诱发的LFP及频带功率分析（n=6）；(g) HPB-7、HBis-0.2和Pt探针在清醒自由活动大鼠中连续16周（第1、4、8、16周）的LFP记录原始波形及功率谱时频图。

（4）光遗传神经调控——同步刺激与记录，无光电伪影

HPB-7探针的另一核心优势是集成光遗传调控功能。PL区转染pAAV-aMKIIa-hChR2(H134R)-mCherry病毒4周后，ChR2在兴奋性谷氨酸能神经元中成功表达。472 nm蓝光经探针传导，光损耗约10.84 dB/cm，COMSOL模拟显示光场在探针内有效约束，MCXLab模拟证实光子在皮层区域（~0.2–0.5 mm深度）集中分布，支持精准皮层光学干预。

光刺激频率2–20 Hz时，诱发LFP频率与激光频率精确匹配；激光功率从20 mW增至80 mW，信号幅度从320 mV升至470 mV。传统Pt电极在光刺激下产生~80 μV的光电伪影，而HPB-7探针在PBS中未见任何光诱导电位变化，彻底消除了光电伪影干扰。未转染AAV的大鼠在光刺激下无LFP响应，排除了非特异性效应。同步记录持续4周稳定可靠。

5 μm微探针实现了单神经元水平的调控与记录。光诱发神经元spike的信噪比（SNR）达13.12 dB和10.62 dB，显著高于正常自发spike（7.11 dB和6.32 dB）。spike排序算法识别出两个神经元，其放电呈现高度同步的周期性模式（峰间隔~10 ms，对应~100 Hz网络节律），提示共同输入或双向耦合驱动的局部微环路协同活动。

图5. HPB-7探针的光遗传神经调控与同步记录。 (a) AAV转染4周后PL皮层ChR2（红色）表达荧光图像；(b) 光遗传调控与LFP同步记录装置示意图；(c) 植入HPB-7光极的大鼠照片；(d) 2、5、10、20 Hz光刺激诱发的LFP及对应功率谱时频图；(e) 20、40、60、80 mW功率下2 Hz光刺激诱发的LFP；(f) 连续4周（第1–4周）光刺激诱发的LFP稳定性；(g) 集成5 μm HPB-7微探针与光纤的单神经元记录装置示意图；(h) 光刺激期间记录的spike信号（上）、两个代表性神经元叠加波形（中）及对应SNR值。

（5）慢性神经病理性疼痛治疗——从神经信号改变到行为学镇痛

研究团队建立大鼠保留神经损伤（SNI）模型模拟慢性神经病理性疼痛。术后第3天起，大鼠出现显著机械痛觉过敏和冷痛觉过敏，并持续至第21天。PL皮层LFP分析显示，慢性疼痛状态下δ频带绝对功率显著降低、γ频带显著升高，θ、α、β变化不明显；相对功率呈现相同趋势。单神经元放电率也显著下降，提示慢性疼痛通过削弱低频网络同步性和抑制神经元放电，损害了PL皮层功能。

光遗传调控策略由此展开：472 nm蓝光（20 Hz，20 ms脉宽，80 mW，900 s）激活PL区兴奋性谷氨酸能神经元，同步记录显示神经放电幅度显著增加。行为学评估在刺激期间每3分钟进行一次，结果令人鼓舞——机械痛阈从0.85 g提升至8.75 g，冷痛评分从2.6降至1.5，机械和冷痛觉过敏均显著缓解。

分子机制层面，光调控显著上调PL区脑源性神经营养因子（BDNF）和即刻早期基因c-fos表达，增强谷氨酸能突触传递；同时通过PL-PAG投射强化中脑导水管周围灰质（PAG）的谷氨酸能信号，进而激活PAG至延髓头端腹内侧区（RVM）的下行疼痛抑制通路，最终在脊髓背角抑制伤害性信息传递。此外，光调控还显著降低了促炎因子IL-1β的表达，兼具抗炎效应。

图6. HPB-7探针介导的慢性神经病理性疼痛治疗。 (a) SNI模型痛觉敏感性评估时间线；(b) SNI大鼠机械缩足阈值变化（n=6）；(c) SNI大鼠冷痛评分变化（n=6）；(d) 基线与SNI状态下PL皮层LFP对比；(e) 基线与SNI状态各频带绝对功率对比（n=6）；(f) 基线与SNI状态各频带相对功率对比（n=6）；(g) 治疗策略示意图（病毒注射→探针植入→SNI手术→持续光刺激及行为/分子分析）；(h) 光遗传调控诱发的LFP变化；(i) 光刺激后SNI大鼠机械痛阈变化（Sham vs Pain，Light off vs Light on，n=6）；(j) 光刺激后SNI大鼠冷痛评分变化（n=6）；(k) PL区BDNF和c-fos表达免疫荧光图像；(l) PL区和背侧PAG（dPAG）vGlut1表达免疫荧光图像。