针对上述问题，澳门科技大学王晓琳教授、朱依谆教授团队和中山大学郭辉教授的研究团队，受皮肤结构与功能启发，精心设计了一种新型膨胀疏水性水凝胶（QL@MAB），其由疏水性丙烯酸甲酯（MA）与（3-丙烯酰胺苯基）硼酸（AAPBA）网络，并协同负载抗氧化剂槲皮素（Q）与抗生素左氧氟沙星（L），以实现高效的糖尿病伤口治疗。疏水性MA单元经相分离形成致密“表皮层”，确保药物持续扩散、长期保水及高含水率。同时，AAPBA单元通过硼酸酯键与多酚类药物Q形成葡萄糖敏感性“汗腺孔”。QL@MAB敷料不仅实现快速创面清创与上皮化修复，同时促进血管新生、毛囊再生及细胞外基质重塑。该文章于2025年3月10日以《Skin-Inspired and Self-Regulated Hydrophobic Hydrogel for Diabetic Wound Therapy》为题发表于《Advanced Materials》（DOI: 10.1002/adma.202414989）。

图1 用于糖尿病创面治疗的仿生多效疏水性水凝胶（QL@MAB）。该双载药且对葡萄糖敏感的QL@MAB在糖尿病创面应用后，可重塑创面微环境，通过强力杀菌、消炎、缓解氧化应激及促进血管生成，加速感染性糖尿病创面的愈合。

（1）QL@MAB制备与表征

紫外共聚MA与AAPBA（99:1）并经溶剂交换，MAB凝胶因表面疏水相分离形成致密“表皮”，显著膨胀且保水，呈不透明宏观相分离（图2A-B）。FT-IR显示MAB出现1543、711 cm⁻¹苯硼酸峰，Q载入后该峰消失并现1655 cm⁻¹（Q）及1524 cm⁻¹（L），证实Q-AAPBA硼酸酯复合（图2C）。3D显微显示Q@MAB与QL@MAB呈现皮肤样“角质-表皮-真皮”分层，MAB与L@MAB仅表层脱层（图2D）。Q配位增强疏水，使膨胀率升至440%，高于MAB（381%）和L@MAB（380%），并延缓失水，24 h后仍保水约17%，优于GelMA的准脱水状态（图2E-F）。接触角由MAB的59°、L@MAB的65°增至Q@MAB 72°、QL@MAB 75°，仍处细胞友好区间。断裂应力由MAB 328 kPa、L@MAB 357 kPa提升至Q@MAB 402 kPa、QL@MAB 424 kPa（图2G-J）。

图2 QL@MAB疏水性水凝胶表征。A）QL@MAB水凝胶制备流程。B）不同比例MAB凝胶经24 h后水分与聚合物含量统计。C）水凝胶在4000-4000 cm⁻¹及1660-1460 cm⁻¹波段的傅里叶变换红外光谱。D）疏水性水凝胶横截面三维激光显微图像。E）MAB、Q@MAB、L@MAB及QL@MAB的膨胀率曲线。F）失水曲线。G）疏水性凝胶光学图像。H）水接触角定量分析。I）MAB、Q@MAB、L@MAB及QL@MAB的典型单轴压缩应力-应变曲线。J）不同凝胶杨氏模量定量分析。

（2）葡萄糖响应行为与QL@MAB的药物释放机制

载药QL@MAB水凝胶的药物释放行为，并提出一种通过调节羟基氰基（Q）与硼酸配位的“汗孔”式药物释放调控策略。这种策略可通过高血糖环境下的药物释放，促进糖尿病创面愈合（图3A）。实验结果表明，在高葡萄糖浓度环境下，QL@MAB水凝胶的蒽醌释放量在24 h内显著增加（图3B）。随着释放时间延长，QL@MAB表现出长达16天的持续释放（图3C）。同时，Q@MAB的释放动力学与QL@MAB相似，葡萄糖还增强了被困在水凝胶基质内的亮氨酸释放速率（图3D）。通过三维激光显微镜观察，葡萄糖刺激下QL@MAB水凝胶表面出现更无序的粗糙度和孔隙（图3E-F），高葡萄糖环境下的粗糙度为PBS组的1.8倍（图3G-H）。物理评估进一步证实了QL@MAB的“汗腺孔”结构，其静态接触角显著增加（图3I），且在葡萄糖刺激下，膨胀率和保水能力下降（图3J-K）。这些结果表明，QL@MAB水凝胶凭借其独特的结构和响应性，在糖尿病伤口管理中具有较其他水凝胶更高的应用潜力。

（3）QL@MAB的体外抗菌活性

评估了QL@MAB水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。通过活/死菌染色，结果显示，空白MAB对两种菌株未表现抗菌活性，而L@MAB和QL@MAB组的杀菌率超过90%，Q@MAB组杀菌率仅为25%（图4A-C）。在长期抗菌测试中，水凝胶被置于新鲜LB培养基中进行7天三重浸泡，L@MAB和QL@MAB组在首次浸泡1天后几乎完全抑制细菌生长，抗菌率接近100%，而Q@MAB的抑制率仅约10%（图4E-G）。进一步证明，L@MAB和QL@MAB在第4天保持90%的杀菌活性，第7天仍有50%以上的抑菌效果（图4H-I）。琼脂平板扩散试验显示，L@MAB和QL@MAB在10天内持续显示强效抗菌活性，抑菌圈明显大于空白MAB和Q@MAB（图4J）。这些结果表明，QL@MAB具有强效且持久的抗菌活性，能有效促进感染性糖尿病创面的管理。

（4）QL@MAB的体外修复效应与生物相容性

缓解氧化应激在糖尿病创面的愈合中起关键作用，因此本研究评估了疏水性水凝胶的抗氧化活性。DPPH清除率结果显示，Q@MAB和QL@MAB的清除效率显著高于MAB和L@MAB（图5A-B）。通过转滤器共培养模型评估细胞内ROS清除效率时，Q@MAB和QL@MAB显著降低了DCFH-DA荧光强度，与未激活的对照组相似，证明了它们的强效抗氧化特性（图5D-E）。划痕实验结果表明，LPS激活后，Q@MAB和L@MAB组的HUVECs迁移速度加快（图5F-G）。细胞活力和溶血试验显示，所有疏水性水凝胶组在1天和3天共培养后，细胞活力均高于90%（图5H），且溶血率低于2%（图5I），表明其良好的生物相容性。综上，QL@MAB有望成为糖尿病创面的多功能安全水凝胶敷料。

（5）糖尿病感染性创面愈合效果的体内评估

在大鼠模型中，QL@MAB作为伤口敷料对感染性糖尿病创面的治疗效果得到了评估（图6A）。通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病大鼠模型，且血糖水平在14天内维持在16.7 mmol/L以上，随后，在这些大鼠背部建立金黄色葡萄球菌感染的创面。治疗12天后，QL@MAB组伤口显著加速愈合并形成毛发覆盖的表皮，而其他组则仍有未愈合伤口（图6B）。伤口愈合速率的分析显示，QL@MAB组显著优于对照组和MAB组（图6C-D）。相比之下，游离药物组的愈合明显延迟，创面面积仍保持在初始面积的25%以上，表明药物嵌入MAB凝胶基质对创面修复的显著作用。此外，伤口感染情况通过涂布法和OD600测定法监测，L@MAB和QL@MAB在10天内展示了卓越的抗菌活性（图6E-F）。QL@MAB凭借其双重治疗剂的协同效应，在加速伤口愈合和预防感染方面显著优于Q@MAB和L@MAB。

（6）伤口组织的组织学分析

为了评估QL@MAB对感染性糖尿病创面的治疗效果，进行了HE染色和Masson染色（图7A）。结果显示，未处理对照组呈现炎症细胞过度浸润、肉芽组织形成延迟、上皮化不良及组织重塑不足等特征。经QL@MAB治疗12天后，皮肤再生能力显著增强，毛囊与皮脂腺结构清晰可见（图7B-C）。QL@MAB组伤口从第7天起快速愈合，仅为初始伤口面积的25.1%，显著优于处理组（图7D-E）。QL@MAB组表皮厚度在第7天为92.3±32.6 μm，并显著高于正常皮肤（图7F）。到第12天，QL@MAB组新生表皮厚度降至65.9±14.6 μm，与健康大鼠接近（图7G）。Masson染色结果显示，QL@MAB组在伤口愈合过程中胶原沉积量最高，达到其他组的1.6-2.3倍（图H-I），且胶原纤维排列紧密有序，表明肉芽组织转化为富含胶原的低细胞密度真皮组织。总体而言，QL@MAB显著加速了感染性糖尿病创面的再生与重塑过程。

（7）体内抗炎特性与新生血管形成

为了评估糖尿病创面炎症状况及血管生成情况，研究通过免疫组化分析促炎因子（TNF-α、IL-1β）与抗炎因子IL-10的表达（图8A-F）。结果显示，对照组与MAB组在第7天和第12天均表现出高水平的TNF-α和IL-1β，且IL-10水平较低，表明存在过度炎症反应。QL@MAB组则在第7天显示了细胞因子表达的显著下调，并且在第12天所有细胞因子的表达均降至低水平，表明创面已从炎症期顺利过渡至重塑阶段。关于血管生成，糖尿病伤口因缺血和血管生成不足影响修复（图8G-H）。对照组和MAB组均未表现出有效的新生血管形成。QL@MAB组在第7天展示了最强的促血管生成效应，其血管数量和直径均为各组中最大。然而，第12天，QL@MAB组的血管网络显著退化，血管数量和尺寸急剧减少，表明伤口已进入成熟阶段。