针对上述问题，香港科技大学（广州）吴钧团队联合中山大学附属第七医院，首次把“大模型+脂质体”跨界组合：先用类BERT的深度学习框架从2882种天然草本中秒筛抗氧化候选分子，再量身打造成脂质体纳米药，实现“AI预测—高效递送—体内验证”一站式闭环。相关成果于2025年6月27日以《Deep learning-enhanced development of innovative antioxidant liposomal drug delivery systems from natural herbs》为题发表于《Materials Horizons》（DOI: 10.1039/d5mh00699f）。

基于BERT的抗氧化分子发现模型示意图，以及抗氧化脂质体的构建与体内外验证

（1）抗氧化模型训练与优化结果

从数据集中随机抽取500个分子，提取全部token的嵌入向量；保留出现频次≥500的token后做t-SNE降维，结果见图1a（其余阈值见补充图S1a–d）。图1a显示，化学等价的官能团在潜空间中形成明显聚类，且该聚类与分子环境无关，表明大规模预训练后模型已内隐获得基础化学知识。

图1 BERT模型性能评估。(a) 预训练BERT输出的分子嵌入经t-SNE降维；SMILES token、嵌入坐标与对应原子采用统一配色。(b) 5折交叉验证ROC曲线；黑色实线为平均性能，AUC = 0.9832 ± 0.0068。(c) BERT方法与基线模型的性能对比

在含584种抗氧化与983种氧化化合物的数据集上对预训练BERT进行微调，五折交叉验证平均AUC为0.9832（图1b）。与随机森林（Morgan指纹，半径2、2048位）、支持向量机（25维理化描述符）及CNN（42维SMILES卷积指纹）相比，BERT平均准确率最高，达0.9363，CNN为0.8962，两深度学习模型较传统方法提升约20%（图1c）。注意力权重分析显示，抗氧化分子中芳香共轭环与邻二羟基结构获得高权重，氧化分子中过氧桥被重点聚焦；图2a以Butein与Protocatechuic酸为例，深色区域对应上述抗氧化药效团，图2b以Ascaridole与Artesunate为例，深色区域对应过氧桥。

图2 注意力热图：(a)为抗氧化分子，(b)为氧化分子；BERT注意力分数同时映射至SMILES字符与结构图，颜色越深表示得分越高

（2）分子对接验证抗氧化活性

将模型筛出的5,7-二乙酰氧基-8-甲氧基黄酮、漆黄素、和厚朴酚对接至Nrf2、SOD、HO-1活性口袋，以量化其内源抗氧化强度。Nrf2对接显示，5,7-二乙酰氧基-8-甲氧基黄酮以2.4 Å氢键锚定Arg-326、1.8 Å疏水作用贴合Gly-371；漆黄素与Asp-479、His-436、Gly-480共形成4条氢键；和厚朴酚与Val-606、Val-467各成1条氢键（图3a–c）。HO-1对接表明，三种化合物均稳定占据催化口袋（图3d–f）；SOD对接结果见补充图S2a–c。上述结合模式提示筛得分子具备激活Nrf2/ARE等通路的潜力，其抗氧化效力仍需实验验证（图3）。

图3 抗氧化相关蛋白NRF2与HO-1对接结果：5,7-二乙酰氧基-8-甲氧基黄酮、漆黄素、和厚朴酚分别与NRF2(a–c)及HO-1(d–f)的预测结合模式，黄色条带为作用残基，黄色虚线为关键氢键

（3）体外抗氧化验证

CCK-8检测显示，5–100 μM范围内5,7-二乙酰氧基-8-甲氧基黄酮与和厚朴酚对HUVEC增殖无影响（P>0.05），10 μM漆黄素显著抑制增殖（P<0.001）（图4a–c）；统一选用5 μM进行后续实验。0.2 mM TBHP诱导的氧化应激模型中，5 μM三化合物处理24 h后，胞内ROS荧光强度均显著低于阳性对照（图4d），流式定量结果一致（图4e）。结果提示候选化合物在体外具有显著抗氧化活性。

图4 筛得化合物的体外抗氧化评价：(a–c)分别为5 μM 5,7-二乙酰氧基-8-甲氧基黄酮、漆黄素、和厚朴酚处理HUVEC 24 h后的细胞存活率；(d)为TBHP刺激后各候选药处理24 h的ROS荧光图像；(e)为对应流式信号变化

（4）体内抗氧化脂质体递送平台疗效

针对三化合物水溶性差及体内快速清除问题，构建脂质体递送系统（图5a）。透射电镜显示lipo@5,7-二乙酰氧基-8-甲氧基黄酮、lipo@漆黄素、lipo@和厚朴酚均呈典型磷脂双层结构，平均粒径约80 nm（图5b）。小鼠肾缺血再灌注模型中，空脂质体组肾小管显著扩张、管型及细胞碎片大量堆积，肾小球萎缩变形；三载药脂质体组肾小管损伤减轻，管腔碎片减少，肾小球结构相对完整（图5c）。DHE荧光探针检测显示，载药脂质体组肾脏ROS水平显著低于空脂质体组（图5d）。免疫组化结果表明，与空脂质体对照相比，三种载药脂质体显著上调肾组织Nrf2表达（图5e）。结果提示天然来源抗氧化成分经脂质体包载后生物利用度提高，在体内仍保持显著抗氧化活性。

图5 体内抗氧化评价：(a)实验流程示意图；(b)载药脂质体透射电镜像，标尺100 μm；(c)各组小鼠肾H&E染色，标尺50 μm；(d)各组肾DHE荧光染色，标尺50 μm；(e)各组肾Nrf2免疫组化染色，标尺50 μm